HDAC抑制劑Trichostatin A（TSA）的作用機制及應用領域
在表觀遺傳學領域，Trichostatin A（TSA，曲古抑菌素A，AbMole，M1753）無疑是一個備受矚目的明星分子。作為一種經典的組蛋白去乙�；福℉DAC）抑制劑，Trichostatin A以其獨特的作用機制和廣泛的應用前景，頻繁出現在高分文獻中。今天，就讓我們深入探討一下，TSA為何如此受寵？
一、TSA的“神奇”作用機制
Trichostatin A（TSA，AbMole，M1753）是一種由鏈霉菌（Streptomyces hygroscopicus）產生的抗真菌抗生素。Trichostatin A通過抑制HDAC的活性，阻止組蛋白尾部賴氨酸殘基上乙酰基團的去除，從而改變染色質的結構，調節基因表達。Trichostatin A能夠抑制I類和II類HDAC家族的活性，通過增加組蛋白的乙�；�，調控基因表達，它的生物學效應包括誘導細胞凋亡、抑制腫瘤增殖、誘導干細胞分化和調節免疫系統等。
二、科研中的“多面手”，TSA的廣泛應用領域
Trichostatin A（曲古抑菌素A，AbMole，M1753）作為一種高活性和特異性的表觀遺傳調節劑，在眾多領域中被廣泛使用。
1.腫瘤研究
Trichostatin A（TSA，AbMole，M1753）可通過抑制 HDACs，直接影響細胞增殖，激活胱天蛋白酶（caspase）途徑，誘導腫瘤細胞凋亡。也有大量證據表明TSA具有增強免疫細胞對腫瘤細胞識別的潛力，特別是通過誘導特異性腫瘤相關抗原的表達。例如TSA可誘導胰腺癌細胞系中MAGE-A3表達，促進腫瘤細胞被MAGE-A3特異性T淋巴細胞識別。TSA還可調控與抗原加工和呈遞基因的表達，例如TSA可增強 APM基因、MHCI 、共刺激分子（CD 40和CD 86）的表達，這些基因涉及各種腫瘤細胞中抗原肽的呈遞[1]。此外，Trichostatin A也可以通過抑制浸潤性巨噬細胞的活性和抑制髓源性抑制細胞（Myeloid-derived suppressor cells）的募集來影響腫瘤免疫微環境[2]。
2.干細胞
Trichostatin A（曲古抑菌素A，AbMole，M1753）可促進胚胎干細胞 （ESC） 的形態和基因表達變化，它可激活分化標志物（如Pdx1）來增強細胞分化[3]。當Trichostatin A（AbMole，M1753）與Activin A（AbMole，M15046）、骨形態發生蛋白BMP4（AbMole，M9759）聯用時可誘導iPS（誘導多能干細胞）的心源性細胞分化[4]。在間充質干細胞（MSCs）的研究中，TSA可抑制組蛋白H3的脫乙�；⒆鳛橐环N有效的培養添加劑在培養擴增過程中保持 MSCs 的原始特征，并促進MSCs的增殖。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
3.自身免疫疾病研究
Trichostatin A（TSA，AbMole，M1753）在自身免疫疾病的研究中也具有重要的應用價值。有研究表明TSA通過抑制HDAC活性誘導凋亡，并抑制免疫細胞產生針對自身組織的抗體[5]。此外，TSA作為HDAC抑制劑，能夠抑制類風濕關節炎滑膜成纖維細胞（RASF）的活力，并誘導細胞凋亡。TSA還可降低IL-17A 的產生，以及誘導樹突狀細胞轉換為致耐受性表型，并提高調節性T細胞的比例[6]。通過上述多種方式，Trichostatin A可在動物模型中抑制多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎等自身免疫疾病。
三、范例詳解
Adv Sci (Weinh). 2024 Oct;11(38):e2309755
高級別漿液性卵巢癌（HGSTOC）是一種具有強侵襲性的腫瘤，根據同源重組DNA修復途徑的缺陷狀態，可將HGSTOC分為同源重組缺陷型（HRD）和同源重組正常型（HRP）兩個亞型。上述文章首次對HRD和 HRP兩種HGSTOC腫瘤進行了綜合 scRNA-seq 和 scTCR-seq 分析，發現 HRD 和HRP存在不同的腫瘤免疫微環境，特別是 HRP 腫瘤組織高度富集表達HDAC1的上皮細胞和 M2 巨噬細胞。因此，科研人員提出了HDAC抑制劑（HDACis）可能是一種有效的抑制策略，并通過動物實驗進行了驗證。在具體的實驗中，科研人員使用了由AbMole提供的Trichostatin A（AbMole，M1753）和Olaparib（AbMole，M1664）分別作為HDAC抑制劑和PARP抑制劑，進行了動物實驗，結果顯示Trichostatin A好Olaparib的組合方案有效抑制劑了SKOV3抑制小鼠腫瘤的增殖。
圖1. Photographs of tumor sizes and growth curve demonstrating superior tumor control effects of the HDAC inhibitor (TSA) and the combination therapy of PARPis + TSA in comparison to the control group[7]
參考文獻及鳴謝
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[7] QIU J, REN T, LIU Q, et al. Dissecting the Distinct Tumor Microenvironments of HRD and HRP Ovarian Cancer: Implications for Targeted Therapies to Overcome PARPi Resistance in HRD Tumors and Refractoriness in HRP Tumors [J]. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 2024, 11(38): e2309755.
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