抑制劑CHIR-99021的作用機(jī)制及在干細(xì)胞與類器官研究中的作用
CHIR-99021（Laduviglusib）是一種高特異性的糖原合成酶激酶-3（GSK-3）抑制劑，因其在干細(xì)胞研究、細(xì)胞分化調(diào)控以及疾病研究等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用而備受關(guān)注。它通過抑制GSK-3的活性，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，在細(xì)胞增殖、分化、自我更新等多個(gè)生物學(xué)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
一、作用機(jī)制
CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）的主要作用機(jī)制是通過抑制GSK-3的活性，進(jìn)而影響Wnt/β-catenin信號(hào)通路[1]。在正常情況下，GSK-3是β-catenin破壞復(fù)合體的重要組成部分，負(fù)責(zé)β-catenin的磷酸化，使其被蛋白酶體降解[2]。而CHIR-99021（CT99021）能夠阻止這一過程，使β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中積累并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與TCF/LEF家族的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活Wnt靶基因的表達(dá)[3]。此外，CHIR-99021還能通過其他信號(hào)通路發(fā)揮作用，如調(diào)控TGF-β、Nodal和MAPK等信號(hào)通路。
CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）在干細(xì)胞研究中具有重要價(jià)值，它能夠維持胚胎干細(xì)胞（ESCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）的自我更新和多能性，通過增強(qiáng)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)高質(zhì)量、未分化細(xì)胞群體的形成。例如，在小鼠J1胚胎干細(xì)胞中，CHIR-99021與白血病抑制因子（LIF）聯(lián)合使用，可維持細(xì)胞的集落形態(tài)和自我更新能力。此外，CHIR-99021還能誘導(dǎo)人胚胎干細(xì)胞向內(nèi)胚層分化，并在腎臟和視網(wǎng)膜類器官的培養(yǎng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、在細(xì)胞分化中的作用
CHIR-99021（CT99021，AbMole，M1692）在多種細(xì)胞分化過程中都顯示出顯著的調(diào)控作用。它能夠促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）向不同譜系的轉(zhuǎn)分化[6]，如肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞。在骨髓基質(zhì)細(xì)胞ST2中，CHIR-99021通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路和自噬介導(dǎo)的Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和礦化[7]。此外，CHIR-99021還能誘導(dǎo)人胚胎干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化。
四、用于相關(guān)疾病的研究
由于CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）在細(xì)胞生物學(xué)中的多種作用，它在疾病的研究中也顯示出巨大的潛力。例如CHIR-99021在惡性腫瘤的研究中具有重大的應(yīng)用潛力。它可以調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的行為，通過影響Wnt信號(hào)通路來抑制腫瘤的生長[5]。
范例詳解
1. Cell. 2024 Dec 26;187(26):7374-7393.e28. （IF = 45.5）
研究人員探究了背根神經(jīng)節(jié)（DRG）的發(fā)育過程并構(gòu)建了DRG的時(shí)空轉(zhuǎn)錄圖譜，基于上述研究，實(shí)驗(yàn)人員還通過模擬體內(nèi)的信號(hào)成功構(gòu)建了DRG類器官。在DRG類器官的培養(yǎng)中，科研人員使用了由AbMole提供的CHIR-99021（M1692 ）。
癌癥的免疫監(jiān)測需要在主要組織相容性復(fù)合物 I 類（MHC-I）分子上呈遞抗原肽，但目前MHC-I肽的提取方法僅限于體外研究或大量腫瘤裂解物，因此研究人員在小鼠 MHC-I 基因 （H2-K1） 中設(shè)計(jì)了一個(gè)誘導(dǎo)型親和標(biāo)簽，并將該等位基因基因靶向KP小鼠模型。通過這種方式實(shí)現(xiàn)了從體內(nèi)的腫瘤模型中精確分離出癌癥相關(guān)的MHC-I肽。在構(gòu)建基因編輯小鼠的過程中，實(shí)驗(yàn)人員使用了由AbMole提供的CHIR-99021（M1692）和PD0325901（M1763）以培養(yǎng)小鼠胚胎干細(xì)胞（ESC）。
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] RING D B, JOHNSON K W, HENRIKSEN E J, et al. Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo [J]. Diabetes, 2003, 52(3): 588-95.
[2] MATHURAM T L. GSK-3: An "Ace" Among Kinases [J]. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals, 2024, 39(9): 619-31.
[3] LAW S M, ZHENG J J. Premise and peril of Wnt signaling activation through GSK-3β inhibition [J]. iScience, 2022, 25(4): 104159.
[4] NUSSE R, CLEVERS H. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities [J]. Cell, 2017, 169(6): 985-99.
[5] DESAI K, TIBURCIO P D B, WARNE A, et al. PD-L1 expression is mediated by microRNA processing, Wnt/β-catenin signaling, and chemotherapy in Wilms tumor [J]. bioRxiv : the preprint server for biology, 2024.
[6] GOVARTHANAN K, VIDYASEKAR P, GUPTA P K, et al. Glycogen synthase kinase 3β inhibitor- CHIR 99021 augments the differentiation potential of mesenchymal stem cells [J]. Cytotherapy, 2020, 22(2): 91-105.
[7] WANG B, KHAN S, WANG P, et al. A Highly Selective GSK-3β Inhibitor CHIR99021 Promotes Osteogenesis by Activating Canonical and Autophagy-Mediated Wnt Signaling [J]. Frontiers in endocrinology, 2022, 13: 926622.
[8] LU T, WANG M, ZHOU W, et al. Decoding transcriptional identity in developing human sensory neurons and organoid modeling [J]. Cell, 2024, 187(26): 7374-93.e28.
[9] JAEGER A M, STOPFER L E, AHN R, et al. Deciphering the immunopeptidome in vivo reveals new tumour antigens [J]. Nature, 2022, 607(7917): 149-55.
一、作用機(jī)制
CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）的主要作用機(jī)制是通過抑制GSK-3的活性，進(jìn)而影響Wnt/β-catenin信號(hào)通路[1]。在正常情況下，GSK-3是β-catenin破壞復(fù)合體的重要組成部分，負(fù)責(zé)β-catenin的磷酸化，使其被蛋白酶體降解[2]。而CHIR-99021（CT99021）能夠阻止這一過程，使β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中積累并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與TCF/LEF家族的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活Wnt靶基因的表達(dá)[3]。此外，CHIR-99021還能通過其他信號(hào)通路發(fā)揮作用，如調(diào)控TGF-β、Nodal和MAPK等信號(hào)通路。
圖1. Wnt Signaling in Cells[4]
二、在干細(xì)胞研究中的應(yīng)用CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）在干細(xì)胞研究中具有重要價(jià)值，它能夠維持胚胎干細(xì)胞（ESCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）的自我更新和多能性，通過增強(qiáng)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)高質(zhì)量、未分化細(xì)胞群體的形成。例如，在小鼠J1胚胎干細(xì)胞中，CHIR-99021與白血病抑制因子（LIF）聯(lián)合使用，可維持細(xì)胞的集落形態(tài)和自我更新能力。此外，CHIR-99021還能誘導(dǎo)人胚胎干細(xì)胞向內(nèi)胚層分化，并在腎臟和視網(wǎng)膜類器官的培養(yǎng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、在細(xì)胞分化中的作用
CHIR-99021（CT99021，AbMole，M1692）在多種細(xì)胞分化過程中都顯示出顯著的調(diào)控作用。它能夠促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）向不同譜系的轉(zhuǎn)分化[6]，如肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞。在骨髓基質(zhì)細(xì)胞ST2中，CHIR-99021通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路和自噬介導(dǎo)的Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和礦化[7]。此外，CHIR-99021還能誘導(dǎo)人胚胎干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化。
四、用于相關(guān)疾病的研究
由于CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）在細(xì)胞生物學(xué)中的多種作用，它在疾病的研究中也顯示出巨大的潛力。例如CHIR-99021在惡性腫瘤的研究中具有重大的應(yīng)用潛力。它可以調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的行為，通過影響Wnt信號(hào)通路來抑制腫瘤的生長[5]。
范例詳解
1. Cell. 2024 Dec 26;187(26):7374-7393.e28. （IF = 45.5）
研究人員探究了背根神經(jīng)節(jié)（DRG）的發(fā)育過程并構(gòu)建了DRG的時(shí)空轉(zhuǎn)錄圖譜，基于上述研究，實(shí)驗(yàn)人員還通過模擬體內(nèi)的信號(hào)成功構(gòu)建了DRG類器官。在DRG類器官的培養(yǎng)中，科研人員使用了由AbMole提供的CHIR-99021（M1692 ）。
圖2. 培養(yǎng)30天后的DRG類器官感覺神經(jīng)元亞型的免疫熒光圖像[8]。
2. Nature. 2022 Jul;607(7917):149-155. （IF = 50.5）癌癥的免疫監(jiān)測需要在主要組織相容性復(fù)合物 I 類（MHC-I）分子上呈遞抗原肽，但目前MHC-I肽的提取方法僅限于體外研究或大量腫瘤裂解物，因此研究人員在小鼠 MHC-I 基因 （H2-K1） 中設(shè)計(jì)了一個(gè)誘導(dǎo)型親和標(biāo)簽，并將該等位基因基因靶向KP小鼠模型。通過這種方式實(shí)現(xiàn)了從體內(nèi)的腫瘤模型中精確分離出癌癥相關(guān)的MHC-I肽。在構(gòu)建基因編輯小鼠的過程中，實(shí)驗(yàn)人員使用了由AbMole提供的CHIR-99021（M1692）和PD0325901（M1763）以培養(yǎng)小鼠胚胎干細(xì)胞（ESC）。
圖3. KP/Kb Strep 肺部腫瘤誘導(dǎo)8周后的多重免疫熒光染色[9]
AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。
[1] RING D B, JOHNSON K W, HENRIKSEN E J, et al. Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo [J]. Diabetes, 2003, 52(3): 588-95.
[2] MATHURAM T L. GSK-3: An "Ace" Among Kinases [J]. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals, 2024, 39(9): 619-31.
[3] LAW S M, ZHENG J J. Premise and peril of Wnt signaling activation through GSK-3β inhibition [J]. iScience, 2022, 25(4): 104159.
[4] NUSSE R, CLEVERS H. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities [J]. Cell, 2017, 169(6): 985-99.
[5] DESAI K, TIBURCIO P D B, WARNE A, et al. PD-L1 expression is mediated by microRNA processing, Wnt/β-catenin signaling, and chemotherapy in Wilms tumor [J]. bioRxiv : the preprint server for biology, 2024.
[6] GOVARTHANAN K, VIDYASEKAR P, GUPTA P K, et al. Glycogen synthase kinase 3β inhibitor- CHIR 99021 augments the differentiation potential of mesenchymal stem cells [J]. Cytotherapy, 2020, 22(2): 91-105.
[7] WANG B, KHAN S, WANG P, et al. A Highly Selective GSK-3β Inhibitor CHIR99021 Promotes Osteogenesis by Activating Canonical and Autophagy-Mediated Wnt Signaling [J]. Frontiers in endocrinology, 2022, 13: 926622.
[8] LU T, WANG M, ZHOU W, et al. Decoding transcriptional identity in developing human sensory neurons and organoid modeling [J]. Cell, 2024, 187(26): 7374-93.e28.
[9] JAEGER A M, STOPFER L E, AHN R, et al. Deciphering the immunopeptidome in vivo reveals new tumour antigens [J]. Nature, 2022, 607(7917): 149-55.
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