抑制劑CHIR-99021的作用機制及在干細胞與類器官研究中的作用
CHIR-99021（Laduviglusib）是一種高特異性的糖原合成酶激酶-3（GSK-3）抑制劑，因其在干細胞研究、細胞分化調控以及疾病研究等領域的廣泛應用而備受關注。它通過抑制GSK-3的活性，激活Wnt/β-catenin信號通路，在細胞增殖、分化、自我更新等多個生物學過程中發揮關鍵作用。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、作用機制
CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）的主要作用機制是通過抑制GSK-3的活性，進而影響Wnt/β-catenin信號通路[1]。在正常情況下，GSK-3是β-catenin破壞復合體的重要組成部分，負責β-catenin的磷酸化，使其被蛋白酶體降解[2]。而CHIR-99021（CT99021）能夠阻止這一過程，使β-catenin在細胞質中積累并轉移到細胞核內，與TCF/LEF家族的轉錄因子結合，激活Wnt靶基因的表達[3]。此外，CHIR-99021還能通過其他信號通路發揮作用，如調控TGF-β、Nodal和MAPK等信號通路。
CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）在干細胞研究中具有重要價值，它能夠維持胚胎干細胞（ESCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）的自我更新和多能性，通過增強Wnt/β-catenin信號通路，促進高質量、未分化細胞群體的形成。例如，在小鼠J1胚胎干細胞中，CHIR-99021與白血病抑制因子（LIF）聯合使用，可維持細胞的集落形態和自我更新能力。此外，CHIR-99021還能誘導人胚胎干細胞向內胚層分化，并在腎臟和視網膜類器官的培養中發揮關鍵作用[5]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、在細胞分化中的作用
CHIR-99021（CT99021，AbMole，M1692）在多種細胞分化過程中都顯示出顯著的調控作用。它能夠促進間充質干細胞（MSCs）向不同譜系的轉分化[6]，如肝細胞、神經細胞和心肌細胞。在骨髓基質細胞ST2中，CHIR-99021通過激活Wnt/β-catenin信號通路和自噬介導的Wnt信號通路，促進成骨細胞分化和礦化[7]。此外，CHIR-99021還能誘導人胚胎干細胞向心肌細胞分化。
四、用于相關疾病的研究
由于CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）在細胞生物學中的多種作用，它在疾病的研究中也顯示出巨大的潛力。例如CHIR-99021在惡性腫瘤的研究中具有重大的應用潛力。它可以調節癌細胞的行為，通過影響Wnt信號通路來抑制腫瘤的生長[5]。
范例詳解
1. Cell. 2024 Dec 26;187(26):7374-7393.e28. （IF = 45.5）
研究人員探究了背根神經節（DRG）的發育過程并構建了DRG的時空轉錄圖譜，基于上述研究，實驗人員還通過模擬體內的信號成功構建了DRG類器官。在DRG類器官的培養中，科研人員使用了由AbMole提供的CHIR-99021（M1692 ）。
癌癥的免疫監測需要在主要組織相容性復合物 I 類（MHC-I）分子上呈遞抗原肽，但目前MHC-I肽的提取方法僅限于體外研究或大量腫瘤裂解物，因此研究人員在小鼠 MHC-I 基因 （H2-K1） 中設計了一個誘導型親和標簽，并將該等位基因基因靶向KP小鼠模型。通過這種方式實現了從體內的腫瘤模型中精確分離出癌癥相關的MHC-I肽。在構建基因編輯小鼠的過程中，實驗人員使用了由AbMole提供的CHIR-99021（M1692）和PD0325901（M1763）以培養小鼠胚胎干細胞（ESC）。
參考文獻及鳴謝
[1] RING D B, JOHNSON K W, HENRIKSEN E J, et al. Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo [J]. Diabetes, 2003, 52(3): 588-95.
[2] MATHURAM T L. GSK-3: An "Ace" Among Kinases [J]. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals, 2024, 39(9): 619-31.
[3] LAW S M, ZHENG J J. Premise and peril of Wnt signaling activation through GSK-3β inhibition [J]. iScience, 2022, 25(4): 104159.
[4] NUSSE R, CLEVERS H. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities [J]. Cell, 2017, 169(6): 985-99.
[5] DESAI K, TIBURCIO P D B, WARNE A, et al. PD-L1 expression is mediated by microRNA processing, Wnt/β-catenin signaling, and chemotherapy in Wilms tumor [J]. bioRxiv : the preprint server for biology, 2024.
[6] GOVARTHANAN K, VIDYASEKAR P, GUPTA P K, et al. Glycogen synthase kinase 3β inhibitor- CHIR 99021 augments the differentiation potential of mesenchymal stem cells [J]. Cytotherapy, 2020, 22(2): 91-105.
[7] WANG B, KHAN S, WANG P, et al. A Highly Selective GSK-3β Inhibitor CHIR99021 Promotes Osteogenesis by Activating Canonical and Autophagy-Mediated Wnt Signaling [J]. Frontiers in endocrinology, 2022, 13: 926622.
[8] LU T, WANG M, ZHOU W, et al. Decoding transcriptional identity in developing human sensory neurons and organoid modeling [J]. Cell, 2024, 187(26): 7374-93.e28.
[9] JAEGER A M, STOPFER L E, AHN R, et al. Deciphering the immunopeptidome in vivo reveals new tumour antigens [J]. Nature, 2022, 607(7917): 149-55.
一、作用機制
CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）的主要作用機制是通過抑制GSK-3的活性，進而影響Wnt/β-catenin信號通路[1]。在正常情況下，GSK-3是β-catenin破壞復合體的重要組成部分，負責β-catenin的磷酸化，使其被蛋白酶體降解[2]。而CHIR-99021（CT99021）能夠阻止這一過程，使β-catenin在細胞質中積累并轉移到細胞核內，與TCF/LEF家族的轉錄因子結合，激活Wnt靶基因的表達[3]。此外，CHIR-99021還能通過其他信號通路發揮作用，如調控TGF-β、Nodal和MAPK等信號通路。
圖1. Wnt Signaling in Cells[4]
二、在干細胞研究中的應用CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）在干細胞研究中具有重要價值，它能夠維持胚胎干細胞（ESCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）的自我更新和多能性，通過增強Wnt/β-catenin信號通路，促進高質量、未分化細胞群體的形成。例如，在小鼠J1胚胎干細胞中，CHIR-99021與白血病抑制因子（LIF）聯合使用，可維持細胞的集落形態和自我更新能力。此外，CHIR-99021還能誘導人胚胎干細胞向內胚層分化，并在腎臟和視網膜類器官的培養中發揮關鍵作用[5]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、在細胞分化中的作用
CHIR-99021（CT99021，AbMole，M1692）在多種細胞分化過程中都顯示出顯著的調控作用。它能夠促進間充質干細胞（MSCs）向不同譜系的轉分化[6]，如肝細胞、神經細胞和心肌細胞。在骨髓基質細胞ST2中，CHIR-99021通過激活Wnt/β-catenin信號通路和自噬介導的Wnt信號通路，促進成骨細胞分化和礦化[7]。此外，CHIR-99021還能誘導人胚胎干細胞向心肌細胞分化。
四、用于相關疾病的研究
由于CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）在細胞生物學中的多種作用，它在疾病的研究中也顯示出巨大的潛力。例如CHIR-99021在惡性腫瘤的研究中具有重大的應用潛力。它可以調節癌細胞的行為，通過影響Wnt信號通路來抑制腫瘤的生長[5]。
范例詳解
1. Cell. 2024 Dec 26;187(26):7374-7393.e28. （IF = 45.5）
研究人員探究了背根神經節（DRG）的發育過程并構建了DRG的時空轉錄圖譜，基于上述研究，實驗人員還通過模擬體內的信號成功構建了DRG類器官。在DRG類器官的培養中，科研人員使用了由AbMole提供的CHIR-99021（M1692 ）。
圖2. 培養30天后的DRG類器官感覺神經元亞型的免疫熒光圖像[8]。
2. Nature. 2022 Jul;607(7917):149-155. （IF = 50.5）癌癥的免疫監測需要在主要組織相容性復合物 I 類（MHC-I）分子上呈遞抗原肽，但目前MHC-I肽的提取方法僅限于體外研究或大量腫瘤裂解物，因此研究人員在小鼠 MHC-I 基因 （H2-K1） 中設計了一個誘導型親和標簽，并將該等位基因基因靶向KP小鼠模型。通過這種方式實現了從體內的腫瘤模型中精確分離出癌癥相關的MHC-I肽。在構建基因編輯小鼠的過程中，實驗人員使用了由AbMole提供的CHIR-99021（M1692）和PD0325901（M1763）以培養小鼠胚胎干細胞（ESC）。
圖3. KP/Kb Strep 肺部腫瘤誘導8周后的多重免疫熒光染色[9]
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[1] RING D B, JOHNSON K W, HENRIKSEN E J, et al. Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo [J]. Diabetes, 2003, 52(3): 588-95.
[2] MATHURAM T L. GSK-3: An "Ace" Among Kinases [J]. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals, 2024, 39(9): 619-31.
[3] LAW S M, ZHENG J J. Premise and peril of Wnt signaling activation through GSK-3β inhibition [J]. iScience, 2022, 25(4): 104159.
[4] NUSSE R, CLEVERS H. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities [J]. Cell, 2017, 169(6): 985-99.
[5] DESAI K, TIBURCIO P D B, WARNE A, et al. PD-L1 expression is mediated by microRNA processing, Wnt/β-catenin signaling, and chemotherapy in Wilms tumor [J]. bioRxiv : the preprint server for biology, 2024.
[6] GOVARTHANAN K, VIDYASEKAR P, GUPTA P K, et al. Glycogen synthase kinase 3β inhibitor- CHIR 99021 augments the differentiation potential of mesenchymal stem cells [J]. Cytotherapy, 2020, 22(2): 91-105.
[7] WANG B, KHAN S, WANG P, et al. A Highly Selective GSK-3β Inhibitor CHIR99021 Promotes Osteogenesis by Activating Canonical and Autophagy-Mediated Wnt Signaling [J]. Frontiers in endocrinology, 2022, 13: 926622.
[8] LU T, WANG M, ZHOU W, et al. Decoding transcriptional identity in developing human sensory neurons and organoid modeling [J]. Cell, 2024, 187(26): 7374-93.e28.
[9] JAEGER A M, STOPFER L E, AHN R, et al. Deciphering the immunopeptidome in vivo reveals new tumour antigens [J]. Nature, 2022, 607(7917): 149-55.
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