活性氧 ROS 清除劑和核苷與疾病的關系
凡事要講究“度”，物極必反。ROS 是好是壞，同樣需要看“度”。
氧化應激被定義為氧化劑 (活性氧/ROS 和活性氮/RNS) 與抗氧化劑之間的不平衡。在氧化應激條件下，過量的 ROS 會破壞細胞蛋白、脂質和 DNA，導致細胞致命損傷，進而涉及多種病理，例如衰老、癌癥、神經退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等。
但大量研究表明，ROS 信號在正常生理和產生適當的氧化還原生物反應中也很重要。例如，在骨骼肌中，ROS 是正常收縮所必需的，以調節肌肉對運動的適應性。ROS 還有助于免疫應答的激活和調節，并介導白細胞與內皮細胞的粘附。因此，ROS 的生理作用主要是基于其調節多種信號通路的能力，包括 NF-κB、MAPK、p53、Keap1-Nrf2 和 PI3K/AKT 等。
■ ROS 與癌癥
對于癌癥的發生與發展過程，ROS 是一把雙刃劍。
一方面，與慢性疾病如癌癥相關的一些不利因素 (壓力、煙草、環境污染物、輻射、病毒感染、飲食和細菌感染) 都能通過產生 ROS 與細胞相互作用，激活各種轉錄因子，如 NF-κB、AP-1、HIF-1α 以及 STAT，導致控制炎癥、細胞轉化、腫瘤細胞存活、腫瘤細胞增殖和侵襲、血管生成和轉移的蛋白表達。
ROS 還被證明能使 PI3K/Akt 磷酸酶 (PTEN 和 PTP1B) 失活，從而促進 PI3K/Akt 信號傳導。而 PI3K/Akt 信號通路除了誘導增殖、腫瘤細胞存活外，還與化療抵抗和防止細胞死亡有關。此外，ROS 還能通過介導表觀遺傳學改變而誘導腫瘤的發生，如抑癌基因的甲基化和失活是氧化應激誘導腫瘤發生過程中最常見的表觀遺傳學改變。
圖 3. 與癌癥相關的 ROS 分子靶標[5]
另一方面，過量的 ROS 會激活不同的細胞死亡途徑，如凋亡、壞死和自噬，從而限制癌癥的進展。如 Elesclomol 可使細胞內 ROS 升高，選擇性地導致黑色素瘤細胞凋亡。ROS 生成劑過氧化氫 (H2O2) 和二甲氧基雌二醇 (2-Methoxyestradiol) 可誘導轉化細胞株 HEK293、癌細胞株 U87、HeLa 自噬。另外，在飲食中添加抗氧化劑乙酰半胱氨酸 (Acetylcysteine) 和維生素 E 可以顯著促進腫瘤的進展，并降低 B-RAF 和 K-RAS 誘導的肺癌小鼠的存活率，這也表明 ROS 阻止了這些動物模型的腫瘤生長。
因此，還需基于 ROS 在癌癥發展中的雙重作用，以促氧化劑和抗氧化劑為基礎開發藥物，用于癌癥的預防和治療。
■ ROS 與年齡相關疾病
1956 年，Denham Harman 提出衰老的自由基學說，該學說認為在代謝過程中不可避免地產生自由基 (如 ROS)，ROS 過多會導致 DNA、蛋白質和脂質的氧化損傷，這些氧化損傷的積累是引起衰老的原因。但隨后的實驗和臨床證據表明，高劑量的抗氧化劑對衰老或與年齡相關的疾病沒有影響，例如通過基因敲除導致抗氧化酶 MnSOD 和 Gpx-1 缺失的小鼠，其壽命并未縮短。因此，衰老的自由基理論面臨著挑戰。盡管如此，氧化應激還是被認為是衰老、心血管疾病和包括阿爾茲海默癥在內的多種神經退行性疾病進展的重要因素。
■ ROS 與心血管疾病
心肌細胞有大量的線粒體，它們更容易受到氧化損傷。另外，氧化應激還可導致 eNOS 失調和血管內皮功能障礙，這與其他涉及誘導線粒體功能障礙和誘導大分子損傷的 ROS 一起，參與了心血管疾病的發病和進展，如動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭和外周動脈疾病。研究表明，在嚙齒類動物中，NADPH 氧化酶基因 (Nox1 和 Nox2) 缺失或 p47phox 缺失導致 ROS 生成顯著降低，動脈粥樣硬化風險降低。
■ ROS 與神經退行性疾病
衰老被認為是神經退行性疾病的主要風險因素，衰老過程中累積的氧化損傷是神經系統惡化的主要原因。線粒體功能喪失，金屬穩態改變，不活躍的氧化防御機制等會直接影響神經元的突觸活動和神經傳遞，從而導致認知功能障礙。此外，受 ROS 影響的靶標包括細胞核和線粒體 DNA、脂質、蛋白質、鈣穩態、線粒體動力學和功能、細胞結構、受體運輸和內吞作用以及能量穩態。細胞代謝異常會影響淀粉樣 β (Aβ) 和過度磷酸化 Tau 蛋白的產生和積累，這兩種蛋白反過來又加重線粒體功能障礙和 ROS 的產生，從而導致惡性循環。
圖 5. 遺傳和環境危險因素促進晚發型散發性阿爾茨海默病的發展[19]
總結：
盡管臨床證據表明抗氧化劑在疾病中的效果并不明顯，但并不能說明抗氧化劑的開發是無用的。
一、由于 ROS 具有的雙重功能，因此針對體內總 ROS 的策略可能無法產生效果。一方面，ROS 產生過度導致癌癥以及與年齡有關的慢性病和神經退行性疾病。另一方面，在一系列重要的氧化還原依賴性信號通路中，ROS、過氧化氫等也作為的信號分子發揮作用，這些通路對機體的生存至關重要。因此，嚴格控制 ROS 生成水平的氧化還原穩態，對于保護細胞免受氧化應激并同時維持相關信號通路至關重要。換言之，了解在疾病的不同階段中 ROS 的作用，對開發針對 ROS 產生/清除的治療方法極其重要。
二、ROS 只代表了一些疾病的主要原因，但并非是唯一的原因，例如 ROS 與其他通路相互作用，相互串擾。因此，還需要將更多的關鍵點考慮在內，通過 ROS 誘導劑 (或抗氧化劑) 與其他藥物組合使用來預防或者治療這些疾病。
|
相關產品 |
|
MCE 抗氧化化合物庫包括 600+ 種對氧化應激具有抑制作用的小分子化合物，可以用于高通量篩選和高內涵篩選。該化合物庫是開發新的抗氧化劑，研究氧化應激的有用工具。 |
|
MCE 全新 ROS 探針 (HKSOX-1，HKPerox，HKOH-1，HKGreen/HKYellow 等系列) 精準靶向特定 ROS，對特定 ROS 的特異性定性定量，高選擇性、高靈敏度地檢測 O2•−、H2O2、HOCl、•OH 及 ONOO−。 |
|
氧化應激/ROS 誘導劑，可誘導癌細胞凋亡，具有抗腫瘤活性。 |
|
有效的超氧化物歧化酶 (SOD) 抑制劑和 ROS 生成劑，可誘導轉化細胞系 HEK293、癌細胞系 U87 和 HeLa 的自噬。 |
|
抗氧化劑，能降低內源性氧化水平，保護細胞免受多種促氧化損傷。 |
|
通過上調內皮細胞一氧化氮合成酶 (eNOS) 的表達，刺激 eNOS 酶活性，防止 eNOS 解偶聯，從而增加一氧化氮 (NO) 的產生；可以抑制內皮素-1 的合成，降低內皮細胞和平滑肌細胞的氧化應激。 |
|
具有口服活性且可透過血腦屏障的 Nrf2 激活劑，可誘導抗氧化劑基因表達上調；通過消耗谷胱甘肽 (GSH)、增加 ROS 和激活 MAPKs 的機制誘導結腸癌細胞壞死。 |
|
天然酚類化合物，是乙酰轉移酶 p300/CREB 結合蛋白特異性抑制劑；具有抗炎、抗氧化、抗增殖和抗血管生成等多種藥理作用。 |
|
屬于類胡蘿卜素化合物，是天然存在的維生素 A 前體；可作為抗氧化劑或者促氧化劑，調節自由基產生和反應，這取決于它的內在特性以及它所作用的生物環境的氧化還原電位。 |
|
一種食品添加劑，具有抗菌、抗氧化作用。 |
|
天然有機物，具有抗氧化活性，能保護細胞成分免受自由基的損害。 |
|
屬于天然存在的維生素 E，是一種有效的脂溶性抗氧化劑。 |
MCE 的所有產品僅用作科學研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產品和服務
參考文獻
1. Zhang Y, et al. Upregulation of Antioxidant Capacity and Nucleotide Precursor Availability Suffices for Oncogenic Transformation. Cell Metab. 2021;33(1):94-109.e8.
2. Sánchez-de-Diego C, et al. Interplay between BMPs and Reactive Oxygen Species in Cell Signaling and Pathology. Biomolecules. 2019;9(10):534. Published 2019 Sep 26.
3. Finkel T, et al. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature. 2000;408(6809):239-247.
4. Diwanji N, et al. An unexpected friend - ROS in apoptosis-induced compensatory proliferation: Implications for regeneration and cancer. Semin Cell Dev Biol. 2018;80:74-82.
5. Gupta SC, et al. Upsides and downsides of reactive oxygen species for cancer: the roles of reactive oxygen species in tumorigenesis, prevention, and therapy. Antioxid Redox Signal. 2012;16(11):1295-1322.
6. Zhao Y, et al. ROS signaling under metabolic stress: cross-talk between AMPK and AKT pathway. Mol Cancer. 2017;16(1):79. Published 2017 Apr 13.
7. Mortezaee K, et al. Mechanisms of apoptosis modulation by curcumin: Implications for cancer therapy. J Cell Physiol. 2019;234(8):12537-12550.
8. Kirshner JR, et al. Elesclomol induces cancer cell apoptosis through oxidative stress. Mol Cancer Ther. 2008;7(8):2319-2327.
9. Xie X, et al. Dimethyl fumarate induces necroptosis in colon cancer cells through GSH depletion/ROS increase/MAPKs activation pathway. Br J Pharmacol. 2015;172(15):3929-3943.
10. Hsu SK, et al. The Role of Necroptosis in ROS-Mediated Cancer Therapies and Its Promising Applications. Cancers (Basel). 2020;12(8):2185. Published 2020 Aug 5.
11. Chen Y, et al. Oxidative stress induces autophagic cell death independent of apoptosis in transformed and cancer cells. Cell Death Differ. 2008;15(1):171-182.
12. Sayin VI, et al. Antioxidants accelerate lung cancer progression in mice. Sci Transl Med. 2014;6(221):221ra15.
13. Gupta SC, et al. Upsides and downsides of reactive oxygen species for cancer: the roles of reactive oxygen species in tumorigenesis, prevention, and therapy. Antioxid Redox Signal. 2012;16(11):1295-1322.
14. Afanas'ev I. Signaling and Damaging Functions of Free Radicals in Aging-Free Radical Theory, Hormesis, and TOR. Aging Dis. 2010;1(2):75-88.
15. Zhang Y, et al. Mice deficient in both Mn superoxide dismutase and glutathione peroxidase-1 have increased oxidative damage and a greater incidence of pathology but no reduction in longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64(12):1212-1220.
16. Singh A, et al. Oxidative Stress: A Key Modulator in Neurodegenerative Diseases. Molecules. 2019;24(8):1583. Published 2019 Apr 22.
17. Tan BL, et al. Antioxidant and Oxidative Stress: A Mutual Interplay in Age-Related Diseases. Front Pharmacol. 2018;9:1162. Published 2018 Oct 16.
18. Senoner T, et al. Oxidative Stress in Cardiovascular Diseases: Still a Therapeutic Target?. Nutrients. 2019;11(9):2090. Published 2019 Sep 4.
19. Tönnies E, et al. Oxidative Stress, Synaptic Dysfunction, and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2017;57(4):1105-1121.
20. Luo J, et al. Ageing, age-related diseases and oxidative stress: What to do next?. Ageing Res Rev. 2020;57:100982.
