辣椒素受體（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）離子通道是哺乳動物面對高溫警報的分子傳感器，有著受熱激活和高溫介導失活的特點，因其在熱活化（heat-induced activation，Ah）后緊跟著發生快速熱脫敏（desensitization，Dh），導致其在持續熱反應中的作用知之甚少。

中國科學院昆明動物研究所賴仞研究員和楊仕隆研究員，浙江大學楊帆教授以及加州大學戴維斯分校鄭劼教授等人借助嵌合體構建、非天然氨基酸標記、熒光共振能量轉移和變構構象模擬等技術，對小鼠TRPV1通道（mV1）和鴨嘴獸TRPV1通道（pV1）進行了比較研究，闡明了Dh的生理作用和結構基礎。研究結果發表在5月14日的Nature Communications雜志，題目為“Molecular Basis for Heat Desensitization of TRPV1 Ion Channels”。

研究發現，小鼠mV1的N端和C端在Dh時存在相互作用，而鴨嘴獸pV1不具有這一特征，因此也不具有這一變構過程。當他們將小鼠mV1的N端和C端嫁接給pV1，進而構建攜帶大部分pV1結構的嵌合通道，命名為pV1_mNC，令人驚訝的是，對比野生型，pV1_mNC在40℃高溫情況下同樣表現出了Dh作用，換句話說，pV1_mNC的跨膜結構域能夠支持Ah和Dh，鴨嘴獸pV1缺乏Dh的原因很可能來自N端或/和C端變化。

鴨嘴獸是地球上唯一的卵生哺乳動物，距今2500萬年前就已出現，至今仍生活在澳大利亞，分布范圍小。肥胖的身體、扁扁的嘴巴還有一雙呆萌的小眼睛，它們大多數時間都待在水里，能在較冷的水域中保持溫暖，冬季不活動或冬眠。雖為哺乳動物但它們缺乏完善的體溫調節能力，在環境溫度降低到0℃時，其體溫在20-30℃之間波動；當環境溫度上升至30-35℃時，則失去熱調節機制而死亡。

文章共同一作羅雷博士、王云飛博士及李博文博士為進一步探究TRPV1的結構變化模式是否影響哺乳動物耐熱，通過添加不同長度的游離C端肽，在表征了mV1的Dh，并重新建立了遠端N和C端模型后，彌補了已發表的單粒子冷凍電鏡（cryo-EM）缺失的部分遠端N和C。

比對pV1和其他哺乳動物TRPV1通道序列，在C端找出了幾個高度鴨嘴獸特意的氨基酸位點，隨即構建鴨嘴獸trpv1基因敲入小鼠（由賽業生物提供）——p-trpv1小鼠。除了N端和C端，TRPV1的轉錄水平以及其他已知的熱感受相關通道都不發生改變。令人驚訝的是， 在甩尾和熱板試驗中，野生型小鼠比p-trpv1小鼠更加耐受長時程熱刺激（45℃），而p-trpv1小鼠需要通過持續行走來規避熱板刺激。不僅如此，長時程的熱板刺激使p-trpv1小鼠足底形成灼傷跡象，但對野生型小鼠并無顯著影響。

研究揭示了TRPV1通道門控的變構性質在很大程度上決定了這些通道的生理功能。先前的KO小鼠研究證明TRPV1有助于哺乳動物熱傳感生理，但由于Dh和Ah過程的緊密耦合導致觀察結果遠不夠清晰。但本實驗所構建的轉基因p-trpv1小鼠清楚地闡明了這一點，揭示了Dh對生活在高溫環境中的哺乳動物具有重要的保護作用。鴨嘴獸作為最原始的哺乳動物之一，其TRPV1尚未進化出高溫介導的“激活-失活”平衡機制。因此鴨嘴獸對高于臨界溫度的環境極其敏感，難以適應其他陸地生存環境，新TRPV1模型證明了熱失活分子機制對哺乳動物進化的重要生物學意義。

原文檢索：Molecular basis for heat desensitization of TRPV1 ion channels，Nature Communications