中藥養心定悸膠囊通過抑制鈉通道和L型鈣通道緩解心律失常的研究
心律失常是全球性健康大問題，死亡率高。室性心律失常（VAs）是其中一類，癥狀多樣，常見于缺血性心臟病患者和處于重大壓力下的人群，嚴重時可致心源性猝死。
Vaughan-Williams分類系統將抗心律失常藥分四類，多數作用于心臟離子通道。但傳統抗心律失常藥常伴有不良反應，長期使用還會使部分患者出現心律失常并發癥，所以急需更安全有效的治療方案來應對心律失常。
中醫藥是研發新型抗心律失常藥的潛力寶庫，如穩心顆粒、參松養心膠囊等中藥方劑臨床抗心律失常效果好、不良反應少，它們通過保護心肌細胞和調節心臟離子通道發揮作用。中醫藥的多靶點治療模式可能特別適合治療心律失常，因為心律失常涉及復雜的病理生理機制。
養心定悸膠囊源自炙甘草湯，臨床治療室性心律失常安全有效，該藥物已被中國食品藥品監督管理局批準用于治療心系病癥引起的心悸。其由九味中藥組成，且部分成分已在各種實驗模型中顯示出抗心律失常的特性。中醫藥的核心前提強調整體性，藥物療效需綜合考慮整個方劑。
養心定悸膠囊臨床應用已久且有效，但抗心律失常的藥理機制不明，基于此，河北醫科大學許彥芳教授團隊發表重要成果：Traditional Chinese Medicine YangxinDingji alleviates arrhythmias through inhibition of sodium and L-type calcium channels，探究養心定悸膠囊預防心律失常的藥理作用和潛在機制，為其臨床應用提供理論和科學依據。
1. YXDJ膠囊降低豚鼠心臟心律失常的易感性
通過離體豚鼠心臟實驗評估養心定悸膠囊抗心律失常潛力，模型組在缺血再灌注后室性心動過速/心室顫動發生率100%，不同濃度養心定悸膠囊處理可降低其發生率，濃度為1.0毫克/毫升的養心定悸膠囊顯著將室性心動過速/心室顫動的持續時間縮短，養心定悸膠囊的藥理功效與利多卡因相當。
圖1. 養心定悸（YXDJ）膠囊對Langendorff灌流豚鼠心臟缺血再灌注（I/R）誘發的心律失常的影響
異丙腎上腺素（ISO）可誘發多種室性心律失常，在離體豚鼠心臟實驗中，模型組受異丙腎上腺素刺激后室性心動過速發生率達80%。不同濃度的養心定悸膠囊預處理能降低其發生率，并以濃度依賴方式降低心律失常評分，1.0毫克/毫升時效果顯著，養心定悸膠囊對異丙腎上腺素誘發的心律失常的保護作用與L型鈣通道阻滯劑維拉帕米相當。且各濃度的養心定悸膠囊對離體心臟的心率、QRS和QT間期等心電圖參數無影響。
圖2. YXDJ膠囊對Langendorff灌注豚鼠心臟中ISO誘導的心律失常的影響
2. YXDJ膠囊對hiPSC-CMs的抗心律失常作用
人誘導多能干細胞衍生心肌細胞（hiPSC-CMs）是研究藥物心臟電生理的有效模型，為了進一步評估YXDJ膠囊在hiPSC-CMs中的抗心律失常作用，使用多電極陣列（MEA）獲取電活動，并通過施加程序性電刺激來誘發心律失常。養心定悸膠囊能降低電刺激誘發的hiPSC-CMs心律失常發生率、縮短心律失常持續時間，且高濃度效果與維拉帕米相當；同時，養心定悸膠囊在所測濃度下不影響心肌細胞的電活動和收縮性，而維拉帕米作為陽性對照會延長場電位時程、降低阻抗幅度。
圖3. YXDJ膠囊在人誘導多能干細胞衍生心肌細胞（hiPSC-CMs）中的抗心律失常作用
3. YXDJ膠囊對鈉電流的影響
為探究養心定悸膠囊抗心律失常的分子機制，研究其對心臟離子電流的影響。在穩定轉染了人Nav1.5 cDNA的HEK293細胞中記錄峰值鈉電流（INa），養心定悸膠囊濃度依賴性抑制峰鈉電流，使電流-電壓(I-V)曲線上移，不影響鈉通道穩態激活，但促進通道失活。
在急性分離的豚鼠心臟心室肌細胞中檢測養心定悸膠囊對晚鈉電流（INa-L）的影響，它可濃度依賴性抑制晚鈉電流，高濃度抑制效果更明顯，表明養心定悸膠囊可能通過抑制鈉電流發揮抗心律失常作用。
圖4. YXDJ膠囊對峰值鈉電流（INa）和晚鈉電流（INa-L）的影響
4. YXDJ膠囊對L型鈣電流（ICa-L）的影響
研究人員在豚鼠心室肌細胞中研究養心定悸膠囊對L型鈣電流的影響。結果顯示，養心定悸膠囊能顯著抑制該電流，且抑制程度呈濃度依賴性。不影響鈣通道穩態激活曲線，但使穩態失活曲線左移，表明其通過促進鈣通道失活來抑制L型鈣電流。
圖4. YXDJ膠囊對峰值鈉電流（INa）和晚鈉電流（INa-L）的影響
5. YXDJ膠囊對延遲整流K+電流的影響
研究人員分別在表達hERG和表達KCNQ1/KCNE1的HEK293細胞中，探究養心定悸膠囊對 IKr 和 IKs 電流的影響。結果顯示，高濃度（1.0毫克/毫升）的養心定悸膠囊既不改變IKr的IV曲線和最大電流密度，也不影響IKs的電流幅度，即養心定悸膠囊對這兩種延遲整流鉀離子電流無顯著影響。
圖6. YXDJ膠囊對快速內向整流鉀電流（IKr）和慢速內向整流鉀電流（IKs）的影響
6. YXDJ膠囊緩解I/R引起的心臟電活動和鈣瞬變信號失調
該內容旨在研究養心定悸（YXDJ）膠囊的電生理機制，使用光學標測技術對離體心臟進行實驗。實驗發現模型心臟再灌注時出現室顫表型，且其傳導模式改變，再灌注后5分鐘出現傳導折返現象，再灌注30分鐘后電紊亂緩解，而在有養心定悸膠囊存在時未檢測到折返現象。
心室復極化和興奮傳導的不均一性增強構成了興奮折返的基礎，并會導致心律失常。實驗檢測發現，模型心臟的心室動作電位時程離散度和傳導不均一性指數增加，表現出明顯的異質性，YXDJ膠囊預處理顯著降低了復極離散度和興奮傳導的異質性。同時，模型組心臟因缺血再灌注出現鈣調節異常，鈣信號不均一且不同步，養心定悸膠囊預處理可減輕這種由缺血再灌注誘導的鈣瞬變異常情況。
圖7. 在有無YXDJ膠囊干預的情況下，I/R豚鼠心臟的動作電位（AP）和鈣瞬變（CaTs）的光學標測結果
7. YXDJ膠囊緩解ISO引起的心臟電和鈣紊亂
研究探討了YXDJ膠囊對ISO刺激的心臟模型中心臟電和鈣紊亂的影響。ISO會在部分心臟中誘發異常電活動和室顫表型，形成折返環路，而YXDJ膠囊能預防這些異常電活動和興奮折返，還可降低APD離散度和傳導不均一性指數，恢復由ISO引起的鈣活動異常并改善鈣信號均一性。在ISO未干預情況下，心臟興奮傳導有序，且YXDJ膠囊對心臟電傳導、APD和CaTs無顯著影響。
圖8. 在有無YXDJ膠囊干預的情況下，在ISO誘發心律失常的豚鼠心臟中AP和CaT的光學標測結果
