在當前的腫瘤免疫療法中，CAR-T細胞治療獨占鰲頭，自2017年以來，已有7款CAR-T產品先后獲批上市，在白血病和淋巴瘤等疾病的治療中取得了相當不錯的療效。CAR-T細胞是一種經過基因改造的免疫細胞，其表面表達一種嵌合抗原受體（CAR）分子，可以特異性識別并鎖定癌細胞。然而，盡管CAR-T細胞治療擁有喜人的成果，但仍然不可忽視其在治療過程中可能會引起的副作用，例如細胞因子釋放綜合征、神經毒性等，嚴重時會危及生命。此外，CAR-T細胞必須由患者自己的T細胞加以改造定制，增加了治療周期和成本。

為了尋找一種相較于CAR-T細胞更溫和、更實用的替代品，研究人員開始將注意力轉向另一種免疫細胞——自然殺傷（NK）細胞。和構造CAR-T細胞的方式類似，使用基因工程在NK細胞表面表達CAR分子，可以和腫瘤細胞表面的抗原蛋白結合，使其獲得特異性識別腫瘤細胞的能力。和CAR-T細胞不同的是，NK細胞來源廣泛，可以從捐贈的血液中采集，同種異體注射也不會引發危險的免疫反應。

然而，使用基因工程構造CAR細胞的成本高昂，也是如今CAR-T藥物被標榜“天價藥”的主要原因之一。科學家們轉換了思路，設計出一種雙特異性特體。這種抗體有兩個臂，一個臂可以結合在T細胞或NK細胞上，另一個臂可以與腫瘤標志物結合。當這種雙特異性抗體注入患者體內時，可以橋接免疫細胞和癌細胞，因此免疫細胞可以像CAR細胞一樣攻擊癌細胞。
 

Figure 1 雙特異性抗體橋接免疫細胞和腫瘤細胞示意圖。圖源：Science

約翰霍普金斯大學醫學血液學家Robert Brodsky曾發表評論：“如果雙特異性抗體能夠做到CAR-T細胞可以做的事情，這將代表著一個巨大的進步”。雙特異性抗體的一個主要優點是它們可以提前大量生產。相比之下，如果為每個癌癥患者準備CAR細胞，這個過程成本高昂，而且對于一些重病患者來說，耗時太長。
 

Figure 2 雙特異性體康療法和CAR-T細胞療法的對比。左：雙特異性抗體療法，將抗體或抗體+免疫細胞直接輸注至患者體內；右：CAR-T細胞療法，從患者血液中收集T細胞，在體外進行工程改造，使其表達CAR分子，再回輸至患者體內進行治療。圖源：Science

抗體作為癌癥治療的歷史悠久。抗體是一種外形類似字母“Y”的蛋白質，通常會附著在病毒、細菌或其他微生物上的抗原上。這種結合發生在Y形的尖端，可以沉積并清除病原體，或者可以向免疫系統發出攻擊病原體的信號。1980年代中期，癌癥研究人員就開始設計具有兩個不同Y形尖端的抗體——一個與癌細胞抗原相匹配，另一個與的T細胞表面蛋白CD3相匹配。這個想法是直接將T細胞與腫瘤細胞聯系起來，從而跳過細胞介導免疫中T細胞學習攻擊癌細胞的過程。1985年，發表在Science的兩篇報道刺激了該領域的發展，即雙特異性抗體在體外實驗中可以殺傷癌細胞。研究很快表明，這些抗體可以縮小小鼠體內的腫瘤。
 

Figure 3 抗體設計。正常的抗體擁有兩條相同的臂（淺藍色），可以結合腫瘤抗原；雙特異性抗體擁有一條不同的臂（深藍色），可以結合免疫細胞；雙特異性T細胞銜接子（Bispecific T cell Engager, BiTE）僅包含可變區；“2+1”抗體擁有兩個可以結合腫瘤抗原的位點；三特異性抗體可以結合T細胞上兩種不同的表面蛋白。圖源：Science

近期一篇發表在Clinical Cancer Research上的文獻報道了一種AFM13 的雙特異性抗體。該抗體可以識別 NK 細胞上的CD16A和白血病/淋巴瘤上的 CD30標記物，從而將兩種細胞連接起來，發揮殺傷作用。但是迄今為止，這種抗體在患者的身上效果不佳。MD Anderson癌癥中心的血液學家和腫瘤學家 Katy Rezvani 及其同事認為問題可能出在患者自身的 NK 細胞上：與健康人相比，它們太弱而無法發揮作用。因此，她的團隊嘗試在實驗室培養皿中將 AFM13 與捐贈的正常 NK 細胞混合。他們添加了一種細胞因子混合物以增強其效力。NK 細胞-抗體復合物在縮小小鼠腫瘤方面效果很好。
 

Figure 4 AFM13+NK細胞在小鼠體內的抗腫瘤活性。A. 評估AFM13體內活性的實驗方案；B. 活體成像生物發光監測 NSG 小鼠中腫瘤細胞的生長；C. 小鼠存活率；D. 小鼠體重變化。圖源：AACR Journals

然后，他們在22名患有霍奇金淋巴瘤的重病患者中測試了這種方法，這些患者都在接受過不同的治療后復發。患者首先接受了幾天的化療，用來消耗自體的NK細胞。接下來他們接受了從臍帶血中分離出來的被AFM13包被的細胞的輸注。由于雙特異性抗體會在幾天內從NK細胞上脫落，因此他們需要每周注射AFM13。一個月后，這些患者接受了第二劑AFM13-NK細胞治療，NK細胞來自不同臍帶血供體。這次試驗中沒有患者出現嚴重的副作用，19名可用于評估的患者中有17名腫瘤縮小。在接種3次NK細胞的13位患者中，有8例腫瘤完全消失。

雙特異性抗體和NK細胞聯合使用為細胞免疫療法提供了一種新的可能。盡管在臨床效果和評估中依然存在不小的挑戰，但兩種及以上的藥物聯用已經成為腫瘤研究中的熱點。在未來，高效、經濟的抗腫瘤藥物會逐步成為主流，切實解決患者所面臨的各種困境。