RAS (Rat Sarcoma)是一個 GDP/GTP 結(jié)合定位于膜內(nèi)側(cè)的蛋白，其與 GDP 結(jié)合是非活化狀態(tài)，與GTP結(jié)合是活化狀態(tài)。由 RAS-GDP 到 RAS-GTP 的轉(zhuǎn)化需要 GEF(鳥苷酸交換因子)的作用，從 RAS-GTP 到 RAS-GDP 需要 GAP (GTP酶激活蛋白)的作用。該基因家族有三個成員，分別是 HRAS，KRAS，NRAS。研究表明20-30%的腫瘤患者都存在著 RAS 的突變，其中 KRAS 的突變占了85%，NRAS 和 HRAS 分別占12%和3%。

RAS 最容易突變的三個氨基酸是甘氨酸12（G12），甘氨酸13（G13），谷氨酰胺61（Q61）。G12和G13處于核苷酸結(jié)合口袋的周圍，其突變將會產(chǎn)生一定的位阻效應，阻止水解所需的構(gòu)象形成，進而抑制 GAP 誘導的 GTP 的水解。理論上 RAS 應該是一個治療癌癥的理想靶點，但是發(fā)現(xiàn) RAS 蛋白30多年來，還沒有一個針對 RAS 的藥物被批準上市，這也讓人們覺得 RAS 是不可成藥的。

研究動態(tài)

近期一項研究發(fā)現(xiàn)，小分子化合物 ARS-1620（圖1）是一個特異性靶向 KRAS-G12C突變體的抑制劑。其可以在體內(nèi)外模型中選擇性地靶向 KRAS-G12C 突變，進而抑制腫瘤生長。

圖1. ARS-1620的分子結(jié)構(gòu)式

研究人員在已報道的 ARS-853（圖2）的基礎(chǔ)上進行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計，最后找到了以喹唑啉為母核的一系列化合物與 KRAS 有較高的共價結(jié)合活性，并且具有較好的類藥性（圖3）。進一步分析該系列喹唑啉母核化合物的構(gòu)效關(guān)系，最終得到了小分子 ARS-1620，其活性是 ARS-853 的10倍，且能與 Cys12 形成共價鍵（圖4）。

圖2. ARS-853的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源《Cancer Discovery》）[1]

圖3. 以ARS-853為基礎(chǔ)設(shè)計具有喹唑啉核心骨架的KRAS共價抑制劑（圖片來源《Cell》）

圖4. ARS-1620的作用機理（圖片來源《Cell》）

隨后，研究人員分析了共價抑制劑 ARS-1620 是否會帶來潛在脫靶效應，結(jié)果表明 ARS-1620 特異抑制細胞內(nèi)的 KRAS-G12C 蛋白，而不會抑制其它具有半胱氨酸的蛋白，證明 ARS-1620 具有較少的副作用（圖5）。此外通過全基因組分析，進一步驗證 ARS-1620 抑制 KRAS 的下游信號通路。

圖5. ARS-1620特異抑制細胞內(nèi)的KRAS-G12C（圖片來源《Cell》）

小鼠模型藥物代謝動力學實驗表明，口服攝入 ARS-1620 具有極好的生物利用度和血藥濃度。藥效學實驗表明，化合物 ARS-1620 可分別在50 mg/kg和200 mg/kg的濃度下顯著縮小 KRAS-G12C 腫瘤的體積，而且縮小的幅度與化合物濃度成正相關(guān)。然而具有 KRAS-G12V 突變的腫瘤沒有受該化合物的影響，表明該分子特異性靶向 KRAS-G12C（圖6）。此外，體內(nèi)實驗表明 ARS-1620 可以縮小多種具有 KRAS-G12C 突變的腫瘤的體積，表現(xiàn)出良好的選擇性。

圖6. ARS-1620生物利用度好且具有抗KRAS-G12C突變腫瘤的效果（圖片來源《Cell》）

M君有話說：

本研究的關(guān)鍵意義在于發(fā)現(xiàn)了一個特異靶向 KRAS-G12C 突變體的抑制劑 ARS-1620，其在多個 KRAS-G12C 腫瘤模型中均具有良好的療效，這將給靶向抑制 KRAS的藥物開發(fā)帶來新的啟發(fā)。

參考文獻：

[1] Matthew P Patricelli, et al. Selective inhibition of oncogenic KRAS output with small molecules targeting the inactive state. Cancer Discov. 2016, 6 (3): 316-329.

[2] Matthew R Janes, et al. Targeting KRAS Mutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor. Cell. 2018, 172(3): 578-589. 

相關(guān)產(chǎn)品

K-Ras-IN-1

K-Ras-IN-1是一種Kras抑制劑。

Oncrasin-1

Oncrasin-1是高效的抗癌抑制劑，能低濃度下殺死各種Kras突變型人肺癌細胞。

ARS-853

ARS-853是一種選擇性的Kras-G12C抑制劑，IC50值約為2.5 μM。