Amyloid β-Peptide的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及在科研中的應(yīng)用
在神經(jīng)科學(xué)與分子生物學(xué)研究領(lǐng)域，Amyloid β-Peptide （β-Amyloid ，β淀粉樣蛋白，AbMole，M1555）始終是一個備受矚目的焦點(diǎn)。Amyloid β-Peptide在阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）的發(fā)展過程中起到了重要作用，它也是研究神經(jīng)退行性變化的重要靶點(diǎn)。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
參考文獻(xiàn)及鳴謝
Amyloid β-Peptide的結(jié)構(gòu)與生理活性
Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）是一種來源于淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）的多肽。APP 是一種跨膜糖蛋白，廣泛存在于多種細(xì)胞類型中。Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）的生成過程涉及一系列復(fù)雜的酶促反應(yīng)，主要包括 β-分泌酶（β-secretase）和 γ-分泌酶（γ-secretase）對APP的連續(xù)切割。首先，β-分泌酶在 APP 的細(xì)胞外區(qū)域進(jìn)行切割，產(chǎn)生一個較大的C-終端片段。隨后，γ-分泌酶進(jìn)一步作用于 CTF，最終釋放出Amyloid β-Peptide肽段。這一生成過程受到多種因素的精細(xì)調(diào)控，包括細(xì)胞內(nèi)信號通路、酶的活性以及細(xì)胞環(huán)境等。研究發(fā)現(xiàn)，Amyloid β-Peptide（β淀粉樣蛋白，β-Amyloid）的生成水平在不同生理狀態(tài)下存在差異，其生成的調(diào)控機(jī)制也成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。
圖1. Amyloid β-Peptide的切割和聚集示意圖[1]
盡管 Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）在病理狀態(tài)下與神經(jīng)退行性變化密切相關(guān)，但在正常生理?xiàng)l件下，它也具有一些重要的生理功能。Amyloid β-Peptide可以參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的生長、發(fā)育和突觸可塑性。它能夠與神經(jīng)細(xì)胞表面的多種受體相互作用，影響神經(jīng)細(xì)胞的信號傳導(dǎo)過程。
Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）可通過多種途徑被清除，包括被蛋白酶 Neprilysin （Nep）、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶 （ECE）、胰島素降解酶 （IDE）、纖溶酶和其他 Aβ 降解蛋白酶（MMP、組織蛋白酶 D）等降解，以及被小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的途徑清除（圖1）[2]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
圖2. Amyloid β-Peptide的聚集、運(yùn)輸、降解和清除[2]。
Amyloid β-Peptide的聚集和神經(jīng)退行性變化
Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）可以聚集形成淀粉樣斑塊（Amyloid plaques），上述聚集過程受到多種因素的影響，包括其自身的氨基酸序列、細(xì)胞外環(huán)境的 pH 值、離子濃度以及與其他蛋白質(zhì)的相互作用等。研究表明，Amyloid β-Peptide的聚集過程是一個動態(tài)的過程，從單體狀態(tài)到寡聚體狀態(tài)，再到最終的纖維狀結(jié)構(gòu)，每一步都伴隨著分子間相互作用的變化。Amyloid β-Peptide的聚集對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生了一系列的毒性作用。它可以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡失調(diào)（圖2）。此外，Amyloid β-Peptide的聚集還可以激活神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的多種信號通路，例如使Tau蛋白過度磷酸化并引起炎癥反應(yīng)，這可能導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。
圖3. Amyloid β-Peptide聚集形成的淀粉樣斑塊誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激[1]
Amyloid β-Peptide在科研中的應(yīng)用
Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）在多個領(lǐng)域中有著廣泛的應(yīng)用。從基礎(chǔ)分子機(jī)制研究到復(fù)雜的細(xì)胞與動物模型構(gòu)建，再到生物標(biāo)志物的開發(fā)，Amyloid β-Peptide都是不可或缺的工具。
1.Amyloid β-Peptide在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用
在細(xì)胞水平上，Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）廣泛應(yīng)用于構(gòu)建神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞模型。通過向細(xì)胞培養(yǎng)基中添加 Amyloid β-Peptide，可以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。這些細(xì)胞模型為研究Amyloid β-Peptide（β-Amyloid）的細(xì)胞毒性機(jī)制提供了直接的實(shí)驗(yàn)平臺。例如，Amyloid β-Peptide能夠下調(diào)抗凋亡蛋白bcl-2并上調(diào)促凋亡蛋白bax的表達(dá)，從而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[3]。
2.動物模型研究中的應(yīng)用
在動物實(shí)驗(yàn)中，Amyloid β-Peptide （AbMole，M1555）同樣發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Amyloid β-Peptide可作為動物實(shí)驗(yàn)造模劑使用，例如通過將 Amyloid β-Peptide注入動物大腦，可以誘導(dǎo)其在大腦中形成淀粉樣斑塊，構(gòu)建阿爾茨海默癥等神經(jīng)退行性變化模型。這些動物模型為研究神經(jīng)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞死亡以及認(rèn)知功能障礙提供了更為真實(shí)的實(shí)驗(yàn)平臺[4]。上述方法相較于轉(zhuǎn)基因動物而言，能夠快速誘導(dǎo)局部的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)退行性變化，適合研究 Amyloid β-Peptide（β淀粉樣蛋白）對特定腦區(qū)或神經(jīng)環(huán)路的影響。
3.Amyloid β-Peptide作為生物標(biāo)志物
Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）在生物標(biāo)志物研究中也具有重要的應(yīng)用。Amyloid β-Peptide（Aβ1-42）及其代謝產(chǎn)物在生物體液中的水平變化可作為神經(jīng)退行性變化的潛在生物標(biāo)志物。此外，Amyloid β-Peptide 的聚集狀態(tài)和修飾形式也可作為生物標(biāo)志物的候選指標(biāo)。通過開發(fā)高靈敏度和高特異性的檢測方法，研究人員可以更準(zhǔn)確地檢測 Amyloid β-Peptide 在聚集和修飾等方面的變化[5]。
4.結(jié)構(gòu)分析和藥物篩選
Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）是研究相關(guān)蛋白質(zhì)折疊和聚集機(jī)制的重要模型。其氨基酸序列使其具有易于聚集的特性，這種聚集過程在分子水平上為研究蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化提供了絕佳的樣本。通過核磁共振（NMR）和冷凍電鏡等技術(shù)，研究人員能夠深入解析 Amyloid β-Peptide 的結(jié)構(gòu)特征，揭示其從單體到寡聚體再到纖維狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變機(jī)制[6]。Amyloid β-Peptide也可用于藥物篩選，例如通過研究Amyloid β-Peptide的聚集或分解途徑，科研人員已經(jīng)開發(fā)出一些抗聚集劑[2]。此外，由于Amyloid β-Peptide（AbMole，M1555）可以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡，利用 Amyloid β-Peptide誘導(dǎo)的細(xì)胞和動物模型，研究人員可以篩選具有抗氧化、抗炎和抗凋亡作用的化合物，以評估其對 Amyloid β-Peptide 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的保護(hù)效果[7]。也有研究表明，Amyloid β-Peptide（β淀粉樣蛋白）可以通過調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)來影響神經(jīng)元的興奮性和突觸傳遞，這為開發(fā)針對膽堿能系統(tǒng)的抑制劑提供了基礎(chǔ)[7]。
5.不同長度Amyloid β-Peptide的應(yīng)用區(qū)別
不同長度的β-淀粉樣蛋白（Amyloid β-Peptide，Aβ）在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的差異，這些差異主要體現(xiàn)在聚集特性、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、神經(jīng)毒性以及在疾病模型中的作用等方面。以下是一些常見長度的Aβ肽在實(shí)驗(yàn)中的差別：
- Amyloid β-Protein 25-35（β-Amyloid 16-22，Aβ 25-35）
β-Amyloid 25-35（Amyloid β-Protein 25-35，Aβ 25-35，AbMole，M28442）是Aβ肽的一個關(guān)鍵片段，能夠促進(jìn)Aβ的聚集。它可以通過與完整的Aβ肽或其他片段相互作用，形成寡聚體和纖維。Aβ25-35在神經(jīng)毒性方面表現(xiàn)出顯著的作用，能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，Aβ25-35（AbMole，M28442）多用于細(xì)胞層面的實(shí)驗(yàn)研究。
- Amyloid β-Peptide 1-42（Aβ1-42）和Amyloid β-Peptide 1-40（Aβ1-40）
Amyloid β-Peptide (1-42)（β-Amyloid1-42，Aβ1-42，AbMole，M1555）比Amyloid β-Peptide (1-40)（β-Amyloid1-40，Aβ1-40，AbMole，M10194）更容易聚集。β-Amyloid1-42由于多出兩個氨基酸（Ile-41和Ala-42），其疏水性和β-折疊傾向更強(qiáng)，因此更容易形成穩(wěn)定的淀粉樣纖維，導(dǎo)致Aβ1-42的神經(jīng)毒性更強(qiáng)。Aβ1-42形成的寡聚體和纖維能夠更有效地破壞神經(jīng)元細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子失衡和氧化應(yīng)激，最終引起細(xì)胞死亡。Amyloid β-Peptide 1-42主要用于動物阿爾茲海默癥的造模。
- Amyloid β-Peptide 16-22
Amyloid β-Peptide 16-22（β-Amyloid16-22，Aβ16-22，AbMole，M52460）是Aβ肽中富含疏水氨基酸的片段，這一部分在Aβ的聚集過程中起關(guān)鍵作用。Aβ16-22能夠快速自組裝形成寡聚體和纖維，且在疏水-親水界面上的聚集能力更強(qiáng)。由于其較短且易于聚集的特性，因此更容易形成穩(wěn)定的淀粉樣纖維。在實(shí)驗(yàn)中，Aβ16-22常被用于模擬Aβ的早期聚集過程[8]。
范例詳解
科研人員探究了三七皂苷Rg1（notoginsenoside Rg1）保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)并抑制阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease,AD）的作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)人員對SD大鼠側(cè)腦室注射了由AbMole提供的Amyloid β-Peptide（Aβ1-42，β淀粉樣蛋白，AbMole，M1555）以構(gòu)建AD大鼠模型，將大鼠隨機(jī)分為3組（假手術(shù)組、模型組和三七皂苷Rg1治療組）。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)（MWM）用于檢測大鼠學(xué)習(xí)和記憶行為能力變化，化學(xué)比色法試劑盒檢測大腦皮質(zhì)丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性，免疫組織化學(xué)法檢測大腦皮質(zhì)中caspase-3蛋白含量，Western blot檢測p38和p-p38蛋白表達(dá)水平。最終發(fā)現(xiàn)三七皂苷Rg1可顯著改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，增加抗氧化能力，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡并起到神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用。
圖4. 水迷宮檢測大鼠學(xué)習(xí)與記憶行為結(jié)果[8]
參考文獻(xiàn)及鳴謝
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標(biāo)簽：
Amyloid
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