2018年2月21日，華盈生物合作伙伴上海精神衛生中心王繼軍教授研究團隊在精神病研究領域獲得的學術成果在線發表在國際學術期《JAMA Psychiatry》上（IF:15.3）。研究指出，首發精神病（FEP）患者有海馬體積不完整性（HVI）,出現明顯萎縮，部分經過治療的FEP患者海馬持續萎縮。精神病未治療期（DUP）越長，海馬萎縮越嚴重。該研究對“DUP-生物標志物-HVI”三者之間進行了系統性探索，研究結果提示早期海馬萎縮在DUP和精神分裂癥不良預后之間起著重要的調控作用。
 

研究背景簡介

精神病未治療期（DUP）是指精神病發作至開始治療的持續時間，是早期精神病學研究中的臨床重點。DUP的長短與患者的預后關系密切，DUP越長，患者預后越差，其中蘊含的關聯機制不明確。通常，精神分裂癥患者具有顯著的海馬體積減少特征，并且也與不良預后相關。王繼軍教授研究團隊從臨床問題出發，結合影像學、蛋白芯片等技術，解決了如下一系列精神病研究領域的科學問題：

1. 海馬體積的減小是否發生在早期干預階段？

2. 早期干預階段的海馬萎縮與DUP之間是否存在相關性？

3. 是否能找到海馬體積減小及DUP相關的生物標志物？

文獻解讀

• 分組設計

首發精神病（FEP）指患者首次出現精神分裂癥譜系障礙相關的精神病發作，并經評估而獲得診斷及接受治療。研究人員將71例FEP患者和73例健康人納入研究隊列，8周后對符合標準的剩余31例FEP患者和32例健康人進行再次評估，見表1。

表1  研究隊列基線特征
 

• HVI檢測評估

研究人員應用3.0 T超導磁共振掃描儀，對FEP患者和健康人左右兩側海馬體積完整性（HVI）進行掃描并進行后續統計分析。在基線， FEP患者出現海馬萎縮特征，中位LHVI為0.9275， 而健康人中位LHVI為0.9512。FEP患者和健康人兩組的RHVI分別為0.9237和0.9412。經過二代抗精神病藥物治療8周后，影像結果符合質控的24例FEP患者的LHVI年降低比率為-4.1%，RHVI年降低比率為-3.3%，而31例健康人LHVI年增加比例可達0.13%。結果表明部分經過治療的FEP患者海馬持續萎縮，見表2。

表2  HVI檢測評估

• HVI與DUP相關性評估

進一步，研究人員對早期治療階段的海馬萎縮與DUP之間是否存在相關性問題進行探討。在基線，HVI與DUP沒有顯著相關性（LHVI： r=0.04, P=0.80； RHVI： r=0.07, P=0.64），但是治療8周后，在DUP范圍內，FEP患者的LHVI年降低比率每周都增加0.4%。研究結果提示LHVI的下降值與DUP呈顯著負相關（r=-0.61, P=0.002），見圖1。

圖1  LHVI與DUP相關性分析

• 蛋白標志物檢測

研究人員收集FEP患者和健康人的血漿以及唾液樣本，與華盈生物合作，利用定制蛋白芯片等技術對CRP等13個蛋白標志物進行全面檢測，與LHVI臨床變量進行相關性分析。基線結果顯示，除了FEP患者的血漿天冬氨酸鹽和唾液皮質醇有積累，FEP患者的其他蛋白標志物水平與健康人相比并沒有明顯差異，見表3。雖然基線天冬氨酸鹽、皮質醇和LHVI沒有相關性，但在早期治療階段，同型半胱氨酸鹽水平和S100B、IFN-γ、IL-8、TNFα關聯，與LHVI具有相關性。

表3  基線生物標志物評估

• LASSO回歸分析

最后，研究人員應用LASSO回歸模型對LHVI、蛋白標志物和臨床變量進行了回歸分析。表4匯總了LASSO回歸模型的顯著性結果，在第一個模型中， INF-γ, IL-8, NOS1（CC）, BDNF（AA）,ZNF804A（GG）和COMT（GA）能與DUP相互作用影響基線LHVI。第二個模型中， S100B, thioredoxin和NOS1（CC）也能與DUP相互作用影響LHVI變化，結果表明蛋白標志物可以關聯DUP從而影響HVI。
 

表4  LASSO回歸模型分析

• 小結

        精神病臨床治療理念是，自癥狀出現至接受治療的時間間隔（DUP）應盡可能縮短，以減輕患者的癥狀負擔及風險。王繼軍教授研究團隊開展的關于首發精神病的研究對于精神病臨床早期診斷與正確治療具有重要意義。該研究不僅證實FEP患者具有海馬體積減小特征（即海馬體積完整性HVI下降），并且與DUP之間亦具有負相關性。進一步研究結果顯示，蛋白標志物分子的變化與DUP相關，并間接影響LHVI，可以作為早期FEP輔助診斷標志物。

        在本研究中，利用蛋白芯片等技術對蛋白標志物進行廣泛的穩定檢測，對于研究結果的獲得具有重要意義。蛋白芯片作為蛋白質高通量篩選與檢測的代表性技術，在精神病^[1]、阿爾茲海默病^[2]、器官移植^[3]、胃癌^[4]等多類型疾病診斷研究中均得到了廣泛應用，其檢測目標廣泛、技術穩定、易于臨床轉化的特點，使得蛋白芯片技術顯示出無可比擬的技術優勢，受到臨床標志物研究者越來越多的青睞。
 

參考文獻：

1. GOFF, Donald C., et al. Association of Hippocampal Atrophy With Duration of Untreated Psychosis and Molecular Biomarkers During Initial Antipsychotic Treatment of First-Episode Psychosis. JAMA psychiatry, 2018, 75(4): 370-378.

2. RAY, Sandip, et al. Classification and prediction of clinical Alzheimer's diagnosis based on plasma signaling proteins. Nature medicine, 2007, 13.11: 1359.

3. SIGDEL, Tara K., et al. Non-HLA antibodies to immunogenic epitopes predict the evolution of chronic renal allograft injury. Journal of the American Society of Nephrology, 2012, 23.4: 750-763.

4. YANG, Lina, et al. Identification of serum biomarkers for gastric cancer diagnosis using a human proteome microarray. Molecular & Cellular Proteomics, 2016, 15.2: 614-623.