2025年4月1日蔣若天團隊在Molecular Psychiatry雜志上發(fā)表文章揭示了Ezrin介導星形膠質(zhì)細胞分支結(jié)構(gòu)重塑在全身麻醉引起意識喪失中作用機制。

1、七氟烷可逆性減少星形膠質(zhì)細胞精細分支結(jié)構(gòu)
在接受2.5%七氟烷麻醉后小鼠體感皮層星形膠質(zhì)細胞精細分支結(jié)構(gòu)顯著減少，在恢復意識后這種結(jié)構(gòu)障礙也隨著消失，表明全麻引起皮層星形膠質(zhì)細胞結(jié)構(gòu)障礙具有可逆性。電子透射顯微鏡實驗發(fā)現(xiàn)七氟烷麻醉后星形膠質(zhì)細胞與興奮性、抑制性突觸的接觸顯著減少。

分子實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)七氟烷麻醉后小鼠皮層Ezrin蛋白總蛋白水平未發(fā)生變化，但其磷酸化水平顯著降低。進一步實驗發(fā)現(xiàn)七氟烷的麻醉后小鼠皮層星形膠質(zhì)細胞鈣離子活性顯著降低。利用化學遺傳學慢性激活麻醉后小鼠星形膠質(zhì)細胞后可增加其鈣離子活性，促進小鼠恢復意識，并能增加Ezrin蛋白磷酸化水平，星形膠質(zhì)細胞的分支結(jié)構(gòu)也增多。
 

圖1、七氟烷可逆性減少星形膠質(zhì)細胞精細分支結(jié)構(gòu)

2、七氟烷通過抑制Ezrin蛋白磷酸化水平減少星形膠質(zhì)細胞分支結(jié)構(gòu)
研究人員利用工具小鼠特異性敲除星形膠質(zhì)細胞Ezrin蛋白（簡稱Ezr-cKO小鼠），該敲除小鼠星形膠質(zhì)細胞分支結(jié)構(gòu)減少，與突觸的結(jié)構(gòu)也減少。腦電圖記錄小鼠在清醒、麻醉和蘇醒后的腦電活動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)麻醉后Ezr-cKO小鼠的爆發(fā)抑制率增多（深度麻醉的指征），其蘇醒的時間延長。然而，過表達野生型小鼠星形膠質(zhì)細胞Ezrin蛋白并不引起星形膠質(zhì)細胞分支結(jié)構(gòu)障礙。

Ezrin蛋白在蘇氨酸567（T567）處的磷酸化使它能夠與質(zhì)膜中的F-肌動蛋白結(jié)合。利用病毒工具特異性增加星形膠質(zhì)細胞Ezrin蛋白T567磷酸化表達后可增加Ezrin總蛋白水平，降低內(nèi)源性Ezrin蛋白磷酸化水平。此外，過表達星形膠質(zhì)細胞Ezrin蛋白T567（簡稱Ezrin-T567A過表達小鼠）可減少星形膠質(zhì)細胞分支結(jié)構(gòu)，減少與突觸的接觸，延長麻醉后蘇醒時間。
 

圖2、七氟烷通過抑制Ezrin蛋白磷酸化水平減少星形膠質(zhì)細胞的分支結(jié)構(gòu)

3、抑制Ezrin蛋白磷酸化增強七氟烷對興奮性神經(jīng)元的抑制作用
電生理實驗結(jié)果表明七氟烷麻醉后小鼠微小抑制性突觸后電流頻率下降，Ezrin-T567A過表達小鼠也可出現(xiàn)這種下降。荷包牡丹堿均可引起野生型小鼠和Ezrin-T567A過表達小鼠強直性GABA電流，但麻醉后Ezrin-T567A過表達小鼠強直性GABA電流更強。七氟烷麻醉后野生型小鼠皮層興奮性神經(jīng)元鈣離子活性顯著降低，在Ezrin-T567A過表達小鼠加劇了這種降低，表明過表達Ezrin-T567A增強了對皮層興奮性神經(jīng)元的抑制作用。

圖3、抑制Ezrin蛋白磷酸化增強七氟烷對興奮性神經(jīng)元的抑制作用

4、總結(jié)
本文發(fā)現(xiàn)全麻通過降低Ezrin蛋白磷酸化水平引起皮層星形膠質(zhì)細胞可逆性的分支結(jié)構(gòu)減少，降低星形膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的接觸。在抑制Ezrin蛋白磷酸化水平可增強麻醉對皮層興奮性神經(jīng)元的抑制作用，延長蘇醒時間。

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。

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