6個肥胖相關信號通路概述
肥胖是一種以脂肪堆積過多為特征慢性疾病，發生原因復雜，還會提高其他類疾病的發生風險，包括糖尿病、心血管疾病各類炎癥。
通過生活方式干預是控制肥胖的基礎理論，但在實行過程中總會伴隨各類難題；而通過生理研究、藥物開發，人們發現越來越多信號通路與肥胖相關，這使高效治療成為可能。
MAPK
絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）是哺乳動物信號轉導的關鍵中介，包含三層激酶級聯：MAPKKK-MAPKK-MAPK，用于溝通細胞外向內部的信號傳遞。
MAPK下游轉錄因子被磷酸化后激活，啟動增殖、分化、炎癥、凋亡等事件。由信號轉導成員：p38 MAPK、ERK 1/2、JNK調控肥胖相關的生理過程：食欲、脂肪生成、葡萄糖穩態、產熱。
在HFD喂養的小鼠中，炎癥基因在巨噬細胞的MAPK通路中富集，脂肪組織中發生的胰島素抵抗可能與肥胖引起的慢性炎癥相關，通過抑制MAP可以減少炎癥細胞浸潤、改善葡萄糖耐受量、改善脂肪細胞增大。
寒冷刺激會通過p38 MAPK信號促進脂肪褐變，褐色脂肪（BAT）則會通過促進產熱減輕肥胖。MAPK、ERK抑制則會干擾IL-27、鳶尾素、肉桂醛等刺激引起的產熱基因表達。
不過也有不同試驗對該通路的具體作用有爭議性結論：
ERK1-/-小鼠在高脂飲食（HFD）喂養下能抵抗肥胖發展，但體外研究卻發現ERK持續激活會通抑制制PPARγ表達而減少脂肪生成；還發現，敲除p38 MAPK的小鼠前脂肪細胞C/EBP磷酸化增強、PPARγ表達增加，但在人類中抑制p38 MAPK活性會阻止脂肪細胞生成。
PI3K-AKT
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-AKT通路是細胞生長和增殖的關鍵調節因子，接收上游激素和生長因子信號后激活，通過PI3K-PIP3-AKT調節糖原合成、葡萄糖攝取、脂肪生成。
下游的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是通路中的關鍵靶點之一，與上游合稱PI3K-AKT-mTOR通路。mTORC1和mTORC2在該通路中發揮不同作用，均與肥胖的發病相關。
在CNS中，瘦素可作用于下丘腦基底部分，通過PI3K-AKT-FoxO1抑制食物攝入，而選擇性抑制PI3K會消除瘦素的這種功能。而且敲除下丘腦瘦素敏感神經元中給的PTEN還能通過增加PI3K活性促進白色脂肪（WAT）褐變，增加產熱，使體重減輕。
在外周，胃部X/A樣細胞的mTOR信號激活也可以減少胃饑餓素的生成，同樣控制食欲。另一種攝食調節肽Nucb2/nesfatin1（厭食）也能通過mTORC的激活而增加分泌。
PI3K-AKT對胰島素的調節也非常重要，肝細胞中PI3K-AKT-mTOR/FoxO1是胰島素信號傳導的一部分，參與糖代謝，包括脂肪從頭合成、肝糖合成。
不過正因為它們參與脂肪生成，因此對能量消耗有負面影響。
HFD喂養的Gab2缺失小鼠PI3K-AKT-FoxO1信號被下調，棕色脂肪（BAT）產熱基因表達增加；同樣，抑制mTCOR活性也可以增加產熱，都能減輕HFD誘導的肥胖。
肥胖相關的炎癥也由CD4+T細胞mTOR信號介導。
JAK-STAT
Janus激酶（JAK）-信號轉導和轉錄激活因子（STAT）是細胞內信號轉導的主要途徑之一，接收各類細胞因子、激素、生長因子信號，調控細胞增殖、分化、凋亡等活動。
而且這條通路與上面MAPK、PI3K通路都有聯系，因此會參與到瘦素作用、胰島素調節、脂肪生成、產熱的過程中。
瘦素信號傳導過程中，細胞膜上瘦素受體（LEPR）通過JAK2-STAT3/5控制食物攝入，并且STAT3-SOCS3還能充當瘦素的反饋抑制信號。
STAT3可以抑制脂肪生成，缺乏STAT3會導致胰島素抵抗和糖異生基因表達增強，引起肝脂肪變性；肝生長因子（HGF）-JAK2-SATA5-IGF1軸對調控脂質代謝也有關鍵作用，肝細胞特異性缺失JAK2的小鼠2周會出現自發性脂肪變性，可能因脂肪分解介紹所致。
TGF-β
TGF-β超家族包括TGFβ1/2/3、激活素/抑制素、生長分化因子（GDF）、肌肉生長抑制素、骨形態發生蛋白（BMP），參與調節食欲、脂質代謝、葡萄糖穩態等過程。
TGFβ超家族成員中，GDF15通過GFRAL在后腦極后區（AP）和孤束核（NTS）調節食欲的藥物靶點，缺乏GDF15的小鼠會表現出肥胖，通過腦室注射GDF15會使小鼠食物攝入量減少。并且表達hGDF-15的異種移植物會上調BAT、WAT中的脂肪分解基因，使脂肪組織質量減少。
在脂肪生成、分化過程中，TGFβ通抑制PPARγ和C/EBP來阻止間充質干細胞（MSC）向脂肪細胞分化；在脂肪形成過程中，TGFβ1還通過抑制SERPINB2負向調節脂肪形成。不過TGFβ在BAT形成中的作用并非單一性的，前脂肪細胞通過分泌TGFβ超家族成員BMP4驅動其向BAT表型分化，但在終末分化期BMP信號卻更傾向WAT表型。
TGFβ超家族另一成員GDF-3會通過限制BMP信號來誘導胰島素抵抗；在2型糖尿病小鼠模型中也觀察到血漿TGFβ水平升高，阻斷TGFβ-Smad3不僅可以預防肥胖、糖尿病、肝脂肪變性，還可以減少β細胞凋亡。
AMPK
AMPK表達在所有真核物種中高度保守，是細胞能量代謝的“感應器”與“總開關”。它參與調節進食、胰島素敏感性、棕色脂肪產熱、白色脂肪褐變等多種能量過程，在肥胖的發展中有重要作用。
下丘腦中的多個區域都有AMPK高表達，是調節生理性進食活動的反饋系統，激活AMPK可以增加食欲，而進食則可以減弱AMPK活性。因此從宏觀來看抑制AMPK可以減少體重。
有研究表明，激活脂肪細胞中的AMPK可以促進WAT、BAT非顫抖產熱，還能增加胰島素敏感性，并且還通過多種機制下調脂肪形成標志物（C/EBP、RRAPγ、FAS等）；不過AMPK是能量短缺時發揮作用的一種酶，激活脂肪細胞中的AMPK會限制脂肪分解，是防止能量過度消耗的反饋機制。（所以要適當，過度的會有反作用
Wnt-β-catenin
是Wnt信號傳導中的一條經典通路，激活/抑制對肥胖的發生有不同影響，取決于具體作用途徑。
總的來說在未成熟脂肪細胞中Wnt信號并不活躍，激活這類細胞中Wnt信號可以減少脂肪形成。
但是在成熟的脂肪細胞中卻沒有相似的功能，反而發現Wnt信號上調。抑制成熟脂肪細胞中的Wnt信號可以抵抗HFD誘導的脂肪組織擴張、肥胖，但有研究發現這會被CD45-/CD31-基質細胞代償，以維持脂肪脂肪組織中Wnt信號穩定，不會導致HFD喂養條件下瘦弱表型。
這說明Wnt信號也是參與能量穩態調節中的一部分。
小結
所有肥胖相關通路都是生理穩態調節中的一部分，并且每個通路也非絕對獨立，都相互作用調節能量穩態。
參考資料
通過生活方式干預是控制肥胖的基礎理論，但在實行過程中總會伴隨各類難題；而通過生理研究、藥物開發，人們發現越來越多信號通路與肥胖相關，這使高效治療成為可能。
MAPK
絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）是哺乳動物信號轉導的關鍵中介，包含三層激酶級聯：MAPKKK-MAPKK-MAPK，用于溝通細胞外向內部的信號傳遞。
MAPK下游轉錄因子被磷酸化后激活，啟動增殖、分化、炎癥、凋亡等事件。由信號轉導成員：p38 MAPK、ERK 1/2、JNK調控肥胖相關的生理過程：食欲、脂肪生成、葡萄糖穩態、產熱。
Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 28;7(1):298.
肥胖會伴隨胰島素抵抗，MAPK也與胰島素抵抗的發生相關。使用雙特異性磷酸酶9使MAPK去磷酸化和失活，可以恢復胰島素受體底物1（IRS1）磷酸化水平和信號轉導能力。在HFD喂養的小鼠中，炎癥基因在巨噬細胞的MAPK通路中富集，脂肪組織中發生的胰島素抵抗可能與肥胖引起的慢性炎癥相關，通過抑制MAP可以減少炎癥細胞浸潤、改善葡萄糖耐受量、改善脂肪細胞增大。
寒冷刺激會通過p38 MAPK信號促進脂肪褐變，褐色脂肪（BAT）則會通過促進產熱減輕肥胖。MAPK、ERK抑制則會干擾IL-27、鳶尾素、肉桂醛等刺激引起的產熱基因表達。
不過也有不同試驗對該通路的具體作用有爭議性結論：
ERK1-/-小鼠在高脂飲食（HFD）喂養下能抵抗肥胖發展，但體外研究卻發現ERK持續激活會通抑制制PPARγ表達而減少脂肪生成；還發現，敲除p38 MAPK的小鼠前脂肪細胞C/EBP磷酸化增強、PPARγ表達增加，但在人類中抑制p38 MAPK活性會阻止脂肪細胞生成。
PI3K-AKT
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-AKT通路是細胞生長和增殖的關鍵調節因子，接收上游激素和生長因子信號后激活，通過PI3K-PIP3-AKT調節糖原合成、葡萄糖攝取、脂肪生成。
下游的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是通路中的關鍵靶點之一，與上游合稱PI3K-AKT-mTOR通路。mTORC1和mTORC2在該通路中發揮不同作用，均與肥胖的發病相關。
Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 28;7(1):298.
該通路可在中樞神經系統（CNS）和外周組織中對食欲進行調節。在CNS中，瘦素可作用于下丘腦基底部分，通過PI3K-AKT-FoxO1抑制食物攝入，而選擇性抑制PI3K會消除瘦素的這種功能。而且敲除下丘腦瘦素敏感神經元中給的PTEN還能通過增加PI3K活性促進白色脂肪（WAT）褐變，增加產熱，使體重減輕。
在外周，胃部X/A樣細胞的mTOR信號激活也可以減少胃饑餓素的生成，同樣控制食欲。另一種攝食調節肽Nucb2/nesfatin1（厭食）也能通過mTORC的激活而增加分泌。
PI3K-AKT對胰島素的調節也非常重要，肝細胞中PI3K-AKT-mTOR/FoxO1是胰島素信號傳導的一部分，參與糖代謝，包括脂肪從頭合成、肝糖合成。
不過正因為它們參與脂肪生成，因此對能量消耗有負面影響。
HFD喂養的Gab2缺失小鼠PI3K-AKT-FoxO1信號被下調，棕色脂肪（BAT）產熱基因表達增加；同樣，抑制mTCOR活性也可以增加產熱，都能減輕HFD誘導的肥胖。
肥胖相關的炎癥也由CD4+T細胞mTOR信號介導。
JAK-STAT
Janus激酶（JAK）-信號轉導和轉錄激活因子（STAT）是細胞內信號轉導的主要途徑之一，接收各類細胞因子、激素、生長因子信號，調控細胞增殖、分化、凋亡等活動。
而且這條通路與上面MAPK、PI3K通路都有聯系，因此會參與到瘦素作用、胰島素調節、脂肪生成、產熱的過程中。
瘦素信號傳導過程中，細胞膜上瘦素受體（LEPR）通過JAK2-STAT3/5控制食物攝入，并且STAT3-SOCS3還能充當瘦素的反饋抑制信號。
STAT3可以抑制脂肪生成，缺乏STAT3會導致胰島素抵抗和糖異生基因表達增強，引起肝脂肪變性；肝生長因子（HGF）-JAK2-SATA5-IGF1軸對調控脂質代謝也有關鍵作用，肝細胞特異性缺失JAK2的小鼠2周會出現自發性脂肪變性，可能因脂肪分解介紹所致。
TGF-β
TGF-β超家族包括TGFβ1/2/3、激活素/抑制素、生長分化因子（GDF）、肌肉生長抑制素、骨形態發生蛋白（BMP），參與調節食欲、脂質代謝、葡萄糖穩態等過程。
Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 28;7(1):298.
TGFβ超家族成員中，GDF15通過GFRAL在后腦極后區（AP）和孤束核（NTS）調節食欲的藥物靶點，缺乏GDF15的小鼠會表現出肥胖，通過腦室注射GDF15會使小鼠食物攝入量減少。并且表達hGDF-15的異種移植物會上調BAT、WAT中的脂肪分解基因，使脂肪組織質量減少。
在脂肪生成、分化過程中，TGFβ通抑制PPARγ和C/EBP來阻止間充質干細胞（MSC）向脂肪細胞分化；在脂肪形成過程中，TGFβ1還通過抑制SERPINB2負向調節脂肪形成。不過TGFβ在BAT形成中的作用并非單一性的，前脂肪細胞通過分泌TGFβ超家族成員BMP4驅動其向BAT表型分化，但在終末分化期BMP信號卻更傾向WAT表型。
TGFβ超家族另一成員GDF-3會通過限制BMP信號來誘導胰島素抵抗；在2型糖尿病小鼠模型中也觀察到血漿TGFβ水平升高，阻斷TGFβ-Smad3不僅可以預防肥胖、糖尿病、肝脂肪變性，還可以減少β細胞凋亡。
AMPK
AMPK表達在所有真核物種中高度保守，是細胞能量代謝的“感應器”與“總開關”。它參與調節進食、胰島素敏感性、棕色脂肪產熱、白色脂肪褐變等多種能量過程，在肥胖的發展中有重要作用。
下丘腦中的多個區域都有AMPK高表達，是調節生理性進食活動的反饋系統，激活AMPK可以增加食欲，而進食則可以減弱AMPK活性。因此從宏觀來看抑制AMPK可以減少體重。
有研究表明，激活脂肪細胞中的AMPK可以促進WAT、BAT非顫抖產熱，還能增加胰島素敏感性，并且還通過多種機制下調脂肪形成標志物（C/EBP、RRAPγ、FAS等）；不過AMPK是能量短缺時發揮作用的一種酶，激活脂肪細胞中的AMPK會限制脂肪分解，是防止能量過度消耗的反饋機制。（所以要適當，過度的會有反作用
Wnt-β-catenin
是Wnt信號傳導中的一條經典通路，激活/抑制對肥胖的發生有不同影響，取決于具體作用途徑。
Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 28;7(1):298.
在MSC中，Wnt-β-catenin可以誘導其向成骨細胞發生，并通過抑制PPARγ和脂肪酸合酶減少脂肪形成；在脂肪祖細胞中，激活Wnt信號也可以促進其轉化為成纖維細胞譜系，促進皮下纖維化、減少內臟脂肪。總的來說在未成熟脂肪細胞中Wnt信號并不活躍，激活這類細胞中Wnt信號可以減少脂肪形成。
但是在成熟的脂肪細胞中卻沒有相似的功能，反而發現Wnt信號上調。抑制成熟脂肪細胞中的Wnt信號可以抵抗HFD誘導的脂肪組織擴張、肥胖，但有研究發現這會被CD45-/CD31-基質細胞代償，以維持脂肪脂肪組織中Wnt信號穩定，不會導致HFD喂養條件下瘦弱表型。
這說明Wnt信號也是參與能量穩態調節中的一部分。
小結
所有肥胖相關通路都是生理穩態調節中的一部分，并且每個通路也非絕對獨立，都相互作用調節能量穩態。
參考資料
- Wen X et al. Signaling pathways in obesity: mechanisms and therapeutic interventions. Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 28;7(1):298.
- Breit SN et al. GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway. Cell Metab. 2023 Jul 6:S1550-4131(23)00219-X.
-
Herzig S, Shaw RJ. AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Feb;19(2):121-135. doi: 10.1038/nrm.2017.95. Epub 2017 Oct 4.
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