生命是永恒不變的話題，所以衰老的秘密自古以來是研究者孜孜不倦研究的重點。我們知道從分子到組織的所有層面的系統性有害變化都與衰老相關，進而導致功能逐漸衰退。在衰老過程中，生物體會積累包括內在的生物過程中的錯誤到外在飲食或環境等因素的影響在內的各種形式的損傷和其他有害變化。而這些內在和外在的風險因素會干擾正常生理功能，關于這些風險因素所導致基因組、表觀基因組、蛋白質組、轉錄組和代謝組的改變已經被很多研究者廣泛報道。然而構成人體的60多種元素，其中既有Na、K、P之類的常量元素，也有Mn、Fe、Zn之類的微量元素，但關于它們的報道卻是近幾年才逐漸引起。今天BIOTREE為大家帶來Vadim N. Gladyshev團隊關于衰老與離子組變化的報道。

作者選擇了3個月至35個月期間共計16個時間點小鼠的八種器官（腦、肺、心、睪丸、肝、肌肉、胰腺和腎）中的13種元素（Na、Mg、Ca、P、S、K、Mn、Fe、Co、Cu、Zn、Se、Mo）使用ICP-MS進行離子組檢測（圖1a）。

圖1 小鼠組織離子表達狀態總覽

在整個生命過程中，大部分的離子在各個器官間的分布是較為穩定的。從PCA可以看出，所有樣本整體是按照器官間的差異進行的聚類，不同器官間存在較為明顯的離子分布差異，而隨著年齡的變化則不太明顯。其中值得注意的是以知更鳥蛋藍（Robin’s egg blue）所代表的肝臟樣本存在較為廣泛的分布，說明肝臟中的離子分布具有更高的多樣性，作者進一步查看了那些離群較遠的樣本，發現均屬于30-35個月的大齡小鼠，很可能相當于其他的器官而言，肝臟更容易受年齡的影響（圖1b）。圖1c則進一步展示了不同離子在器官中分布的層次聚類熱圖，可以很明顯的發現同一種元素的的不同同位素大部分聚類在一起，說明哺乳動物對于元素的利用基本上是不區分同位素的，大部分過度金屬也聚類在一起。值得注意的是，Ca和Mg在肌肉中有較高的含量這和前人的報道也是一致的。

2.生物體內不同離子間存在相互關系

圖2 跨器官的元素組成特征

3.年齡與組織中離子變化的關系
 

圖3 元素隨年齡的變化規律

但是肺和睪丸呈現相反的情況，可以看到鐵在睪丸中含量和變異系數會隨著年齡增加而增加，在肺中則恰恰相反，肺部鐵的主要來源是血清，因此鐵的減少可能是該器官血流量減少的標志。在睪丸中觀察到相反的表達模式，很可能是高鐵引起的氧化損傷所導致（圖3c）。此外還可以發現在極大年齡的小鼠睪丸中發現了極端上升的鈣水平，因此巨大鈣化很可能只在年齡很大的時候才會發生（圖3d）。


4.熱量限制對組織中離子分布的影響
 

圖4 熱量限制對離子組的影響
 

熱量限制（Calorie restriction CR）是對小鼠長壽進行干預的經典因素之一，作者使用熱量干預來研究小鼠的壽命的影響。圖4a中可以發現無論是腎臟還是肌肉組織中離子的分布均與年齡明顯相關，不同年齡的小鼠呈現明顯的衰老軌跡，有趣的是CR組整體分布與較年輕的正常飲食小鼠更相似，說明CR至少在器官元素組成方面有使小鼠年輕化的作用。作者隨后通過威爾科克森符號秩檢驗來分析正常飲食和CR組間離子含量是否存在顯著差異，值得注意的是Co在大部分組織中都存在顯著差異（圖4b）。此外可以發現Cd的含量會隨著熱量限制在大部分器官中降低，這可能是因為小鼠體內大部分Cd的攝入均來自食物攝入，同時體內缺少Cd代謝途徑，因此隨著熱量限制，食物量減少而導致（圖3c）。

 

5.器官年齡標志物的選擇
 

圖5 不同組織年齡的離子生物標志物

 

研究結論

最后作者嘗試用離子組數據來預測小鼠不同器官衰老的生物標志物。通過彈性凈回歸，構建了生物標志物組合，可以發現腦、心、肝、肺和肌肉中數據擬合情況不好，無法構建衰老預測模型。而對于腎、胰和睪丸則分別構建了包含Na、Cu、Zn等12種元素（腎）；Na、P、S、Zn和Cd等15種元素（胰）；Na、P、S和K等16種元素（睪丸）的生物標志物組合。

離子組學技術手段已經成為繼代謝組學之后又一新鮮的研究領域，百趣生物期待和您一起探索更多未知的秘密。

 

文獻原文
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