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盤點CYP induction(P450誘導)使用的肝細胞種類

瀏覽次數:2307 發布日期:2020-5-18  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負
 細胞色素P450是一種動物和人類對大多數外來物進行代謝的藥物代謝酶,在多種藥物配伍使用的研究中,研究藥物對CYP450 酶活性的影響的至關重要,因為藥物對CYP450 酶的誘導或抑制作用是導致藥物相互作用的主要原因之一。藥代動力學外包公司可以提供P450酶抑制、P450酶誘導、酶表型分析、蛋白結合、紅細胞/血漿分配比等服務。使用肝細胞建立細胞色素P450 的酶誘導模型來研究藥物對P450 酶的誘導作用,通過測定CYP450 酶mRNA 表達水平可評價藥物對P450 酶的誘導作用。
在體外的藥物代謝的研究中涉及的各種人和動物肝細胞、微粒體、S9組分、細胞胞液等,在此,小編收集整理了網上的資料,總結了一下CYP induction(P450誘導)可以使用的肝細胞種類有哪些?
1、鼠肝細胞
如有研究者為了了解吡非尼酮(PF)對大鼠肝臟細胞色素P450總酶及其同工酶的影響,采用差示分光光度法測定大鼠肝微粒體總酶、二甲基亞硝胺N-脫甲基酶(NDMA)、紅霉素N-脫甲基酶(ERD)的活性。SD大鼠56只,隨機分為溶酶對照組、肝藥酶誘導劑組、肝藥酶抑制劑組,乙醇誘導組、吡非尼酮低劑量組、中劑量組和高劑量組[1]。該研究結果發現吡非尼酮中、高劑量組對大鼠肝藥酶總酶及ERD酶具有誘導作用,且隨著劑量和時間的增加,誘導作用增加。
細胞色素P450抑制實驗和細胞色素P450誘導實驗是藥代動力學外包的重要內容。細胞色素P450(CYP450)是主要分布于肝微粒體的藥物主要代謝酶,參與脂肪酸、類花生四烯酸等多種內源性物質及藥物、毒物、致癌物、前致癌物等外源性化合物的代謝,CYP450含量和活性影響藥物在體內的代謝消除,其個體差異是導致藥物效應差異的主要原因。美迪西可提供藥代動力學外包服務,研究領域涵蓋代謝穩定性、P450酶抑制、P450酶誘導、酶表型分析、蛋白結合、紅細胞/血漿分配比、Caco-2滲透性、轉運體研究、代謝產物鑒定、各種屬多途徑給藥PK、組織分布與血腦屏障通透性、排泄研究、體內藥物相互作用、多周期交叉BE/處方篩選等。
2、人肝細胞
肝臟是人與動物的主要解毒場所,而CYP450 酶是參與肝臟解毒的主要酶,種屬間的CYP450 酶系存在基因表達與活性的差異性。以往從動物體外或動物體內酶誘導模型得到的結果有可能會因為種屬差異產生誤導,通常不能用于研究或預測人體可能的誘導作用。由于這個原因,目前主要使用人體外酶系進行研究,這些酶系包括肝切片、新鮮或冷凍的肝細胞。原代培養的人肝細胞,基本保留了正常組織內的細胞活性,包括CYP450 酶的基因表達、蛋白合成、酶活力輔助系統等,目前被認為是評價藥物代謝酶誘導的“金標準”。
3、其他動物的肝細胞
細胞色素P450酶系統廣泛分布于動物、植物和微生物體內,是自然界中含量最豐富、分布最廣泛、底物譜最廣的Ⅰ相代謝酶系。在動物體內主要存在于肝臟、腸道中,多位于細胞內質網上,便于催化多種內、外源物質的(包括大多數臨床藥物)代謝。
目前國內開展了大量的人以及大鼠、小鼠肝細胞的代謝研究,還有在豬、牛、羊、兔、猴肝細胞上展開的研究。此外在動物用藥的研發上,還有在魚肝細胞、雞肝細胞、豬肝細胞等上展開的研究。對于豬肝細胞進行藥物代謝的研究也有很多,如有研究者研究了幾種臨床常用藥物對豬肝微粒體細胞色素P450酶系的影響,發現有些藥物對豬肝細胞色素P450酶系有選擇性抑制作用,而有些藥物對豬肝細胞色素P450酶系起選擇性誘導作用。
 [1] 吡非尼酮對大鼠肝細胞色素P450酶活性的影響[J].
 
發布者:上海美迪西生物醫藥有限公司
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