全人抗體RenMab小鼠能給抗體藥研發帶來什么？

大約5、6年前，百奧賽圖決定開發一款全人抗體人源化小鼠。

做這種小鼠有兩種策略：第一種是“KO + transgenic”策略， 是先將小鼠自身的抗體基因敲除掉，然后通過轉基因的方式將人的一段抗體基因隨機插入到小鼠的染色體上。第二種是“原位替換”策略 (in situreplacement)，是用人的抗體基因將小鼠的抗體基因進行原位替換, 也就是人的抗體基因占據了本該小鼠自己抗體基因在染色體上的家（鳩占鵲巢）。

百奧賽圖在開發RenMab時，采取的是 “Hard模式”，即原位替換策略（見下圖）。很多文獻已經證明，如果Fc區域也替換成人的序列，會導致抗體親和力不夠，所以我們只是替換了抗體輕重鏈的抗原結合區域。開發過程采用了全新的技術途徑，由國際著名專利律師事務所給我們出的法律意見（FTO）表明，百奧賽圖在世界范圍內擁有RenMab小鼠的全部專利，可以放心使用。

百奧賽圖全人抗體RenMab小鼠設計策略

RenMab小鼠免疫系統發育健全，免疫反應完全正常。實際上RenMab 小鼠健康快樂，在各種生理指標上都展示出了傲鼠成績，就連傳宗接代的能力也絲毫不亞于普通小鼠。由于RenMab攜帶完整的人重鏈VDJ和輕鏈VJ區域， 所以，抗原免疫RenMab小鼠后，可以獲得zui全多樣性的全人單克隆抗體。

將RenMab和gene-targeting結合起來，讓抗體開發更強大

有些蛋白人鼠之間氨基酸序列同源性太高，還有像GPCR這樣的靶點，要拿到好抗體非常不容易，是很多藥企抗體研發中的“pain 點”。為此，百奧賽圖正在謀劃一件大事，就是在RenMab小鼠上，分別敲除1000多個潛在抗體靶點（非致死基因），做成一個“靶點敲除小鼠library”。這樣，想做抗體藥的客戶可以先在這個library里查查，是否自己感興趣的靶點已經在 RenMab小鼠上被敲除了 。

如果靶點在RenMab上已經被敲除了，我們就可以在免疫RenMab的時候用“人”蛋白，而在做雜交瘤篩選的時候用“鼠”蛋白，這就有可能篩選出同時識別“人”和“鼠”蛋白、且有相近親和力的單抗（人鼠交叉反應）。這種單抗用來做藥效的話，就可以直接在普通小鼠里進行，而不用再對靶點進行人源化改造了。

對Bispecific Antibody研發有想法？

沒問題，RenMab有個親兄弟能幫上忙。我們在RenMab的基礎上開發了common light chain小鼠。在這個小鼠里，產生的所有單抗都具有同樣的輕鏈（common light chain）。也就是說，如果我們用兩個不同的蛋白去免疫這個小鼠，得到的抗體雖然重鏈序列不同，但輕鏈序列卻是一樣的。如果把這樣兩個單抗做成雙特異性抗體的話，因為具有相同的輕鏈，所以就沒有輕鏈錯配的煩惱了。這個小鼠預計在明年6月前對外提供。

全人單鏈或納米抗體又如何？

單鏈納米抗體用途越來越廣，甚至包括Car-T。目前最時髦的納米抗體開發是用可愛的羊駝外周血做的，如果要做成“人用藥”的話，還需要對羊駝單抗序列進行人源化改造。那能不能在小鼠上直接產生全人序列單鏈抗體呢？我們又在RenMab的基礎上，開發了另一個親兄弟heavy chain only小鼠（只產生重鏈抗體，或納米抗體），在這種小鼠上產生的單鏈抗體將是全人序列。這個小鼠預計明年5、6月對外提供。

Common light chain小鼠也好，heavy chain only小鼠也好，因為其產生的抗體特異性完全是由重鏈序列決定的，所以重鏈的Diversity就更加“critical”了。由于RenMab小鼠帶有完完整整的人重鏈VDJ區域，保證了抗體產生過程中的Diversity，從而更容易成功獲得單鏈抗體。

我們希望RenMab, Common light chain和Heavy chain only三種小鼠形成一個互相支撐的package，讓我們的合作伙伴在一個license下，根據自己的課題目的在這些品系中自由選擇。這種組合，加上靶點基因敲除，將有可能改變抗體藥物的研發模式和進程。與百奧賽圖的抗體研發平臺和Preclinical平臺一起，為客戶提供百奧賽圖特色的“一站式抗體新藥研發服務” 。

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