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劉際團隊揭示下丘腦-交感神經(jīng)-肝軸調控應激性即時高血糖反應機制詳解

瀏覽次數(shù)：1501　發(fā)布日期：2024-10-10　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

2024年10月5日中國科學技術大學劉際團隊在Nature Communications雜志上發(fā)表文章揭示了下丘腦-交感神經(jīng)-肝軸不依賴腎上腺活性調控急性應激引起的快速血糖升高。

1、CRH通過VMH腦區(qū)CRHR2調控急性應激引起的即時血糖升高

足底電擊可引起小鼠即時血糖升高（應激后立即升高）和延遲血糖升高（應激后半小時后升高），在進行腎上腺切除術或者使用皮質酮受體拮抗劑均可阻斷延遲血糖升高，但不影響快速血糖升高，表明應激引起的快速高血糖反應并不依賴于腎上腺活性。研究人員通過化學遺傳學和光遺傳學技術激活PVH-CRH神經(jīng)元后均可引起外周血糖濃度升高。此外，在光抑制PVH-CRH神經(jīng)元后可阻斷足底電擊引起的即時和延遲血糖升高。

慢性激活PVH-CRH神經(jīng)元后可顯著增加下丘腦腹內側（Ventromedial Hypothalamus，VMH）神經(jīng)元活性。順行示蹤病毒發(fā)現(xiàn)PVH-CRH神經(jīng)元密集投射到VMH。類固醇生成因子-1（Steroidogenic factor 1 ，SF-1）是一種特異性表達在VMH的孤兒核受體，逆行示蹤實驗發(fā)現(xiàn)VMH腦區(qū)SF-1陽性神經(jīng)元（VMH-SF-1神經(jīng)元）接受PVH-CRH神經(jīng)元投射。光纖鈣成像記錄到在足底電擊等急性應激下VMH-SF-1神經(jīng)元鈣離子活性增強。

光激活PVH-CRH→VMH-SF-1環(huán)路可增加外周血糖水平，抑制該環(huán)路后可阻斷足底電擊引起的即時血糖升高，但不阻斷延遲血糖升高。CRH通過其受體CRHR1和CRHR2發(fā)揮作用，其中CRHR2特異性表達在VMH。VMH腦區(qū)給予CRH受體非選擇性拮抗劑后可阻斷足底電擊引起的即時血糖升高。給予CRHR2選擇性拮抗劑，而不是CRHR1拮抗劑，也可阻斷足底電擊引起的即時血糖升高。特異性敲除VMH-SF-1神經(jīng)元上CRHR2后急性應激并不能引起血糖升高。表明CRH通過VMH腦區(qū)CRHR2調控急性應激引起的即時血糖升高。

圖1、CRH通過VMH腦區(qū)CRHR2調控急性應激引起的即時血糖升高

2、RH降低GABAA受體 β3亞基Ser408/409磷酸化水平增強VMH腦區(qū)神經(jīng)元活性

為進一步探究CRH是如何調控VMH腦區(qū)神經(jīng)元活性的，研究人員發(fā)現(xiàn)CRH可增加VMH-SF-1神經(jīng)元動作電位放電頻率，增加其興奮性，敲除CRHR2可阻斷這種興奮作用。此外，CRH可降低VMH-SF-1神經(jīng)元自發(fā)性抑制性突觸后電流，但不影響興奮性突觸后電流。γ-氨基丁酸A類受體GABAA受體拮抗劑可阻斷CRH對VMH-SF-1神經(jīng)元的興奮作用，也阻斷對自發(fā)性抑制性突觸后電流的抑制作用。

進一步電生理實驗發(fā)現(xiàn)CRH通過減少GABAA受體轉運到突觸后膜進而抑制VMH-SF-1神經(jīng)元的抑制性突觸后電流。大多數(shù)GABAA受體由2α, 2β 和 1γ亞基組成，其中CRH僅降低GABAA受體 β3亞基。GABAA受體 β3亞基的膜轉運通過激活其Ser408/409磷酸化位點實現(xiàn)的。然而，離體細胞實驗發(fā)現(xiàn)CRH可降低GABAA受體 β3亞基Ser408/409磷酸化水平。

圖2、CRH降低GABAA受體 β3亞基Ser408/409磷酸化水平增強VMH腦區(qū)神經(jīng)元活性

3、下丘腦-交感神經(jīng)-肝軸介導急性應激引起的即時血糖升高

已有研究證實VMH可通過交感神經(jīng)通路調控葡萄糖代謝。VMH腦區(qū)CRHR2陽性神經(jīng)元（VMH-CRHR2神經(jīng)元）密集投射到迷走神經(jīng)背運動核（dorsal motor nucleus of the vagus nerve ，DMV)、中縫蒼白核(raphe pallidus nucleus, RPa)，少量投射到孤束核（nucleus tractus solitarius ，NTS)。光激活VMH-CRHR2→DMV或VMH-CRHR2→NTS環(huán)路均不影響血糖水平，激活VMH-CRHR2→RPa環(huán)路可增加血糖水平。光抑制VMH-CRHR2→RPa環(huán)路后可阻斷足底電擊引起的即時血糖升高，不影響延遲血糖水平。

下丘腦通過激活中間帶外側核(intermediolateral nucleus,IML)支配的交感神經(jīng)元促進肝臟合成葡萄糖。病毒示蹤實驗發(fā)現(xiàn)投射到IML的RPa神經(jīng)元同時也接受VMH-CRHR2神經(jīng)元的興奮性輸入。切除支配肝臟的交感神經(jīng)后可阻斷急性應激引起的即時血糖升高，也阻斷激活PVH-CRH→VMH環(huán)路引起的血糖升高。

病毒示蹤實驗表明在PVH-CRH神經(jīng)元和VMH-CRHR2神經(jīng)元均能接受肝臟的逆行投射纖維。VMH腦區(qū)注射CRHR2拮抗劑或切除支配肝臟的交感神經(jīng)均能減少捕食者引起的逃跑反應。這些結果表明下丘腦-交感神經(jīng)-肝軸介導急性應激引起的即時血糖升高。