近日，西班牙巴塞羅那龐培法布拉大學醫學與生命科學系Pura Muñoz-Cánoves研究團隊在Science上發表研究，作者研究了大腦和肌肉之間的相互作用，以及它們在維持日常肌肉生理機能中的作用。

01、腦-肌時鐘通訊維持成人肌肉穩態，防止衰老過程中過早肌少癥

研究人員使用Bmal1-KO小鼠與表達不同cre小鼠雜交產生三個品系，（i）Acta1（Hsa）該啟動子在骨骼肌（muscle-RE）中重建內源性Bmal1；（ii）突觸結合蛋白10（Syt10）啟動子，其主要在腦的SCN中（brain-RE）重建Bmal1；和（iii）Acta1和Syt10啟動子，其在SCN和肌肉中重建Bmal1（RE/RE）[Fig.1A]。Bmal1-KO在約10周時表現出早期衰老跡象，如肌肉質量和力量損失（肌少癥），并在約30周時開始死亡。26周齡的KO小鼠表現出體重減輕和肌肉退化跡象，包括肌纖維普遍減少（肌肉萎縮和肌少癥的特征）和膠原積聚增加（纖維化），而在肌肉或大腦中恢復Bmal1的表達輕度減弱了肌肉衰老的一些特征，RE/RE小鼠阻止了肌少癥樣表型[Fig.1B-D]。因此，異常的肌肉表型源于缺乏腦-肌交流，而維持成人肌肉生理學中的關鍵過程在很大程度上取決于中樞-外周（腦-肌）的時鐘網絡。

Figure 1 大腦和肌肉時鐘基因對于晝夜節律行為和骨骼肌的功能是充分必要的

02、腦-肌通信節點維持基本的穩態功能，但需要其他外周時鐘來完成日常肌肉生理機能

接下來，對10周或26周齡的WT、KO、muscle-RE、brain-RE和RE/RE小鼠肌肉轉錄組進行RNA-seq分析。主成分分析（PCA）顯示，muscle-RE和RE/RE轉錄組與WT更接近，而brain-RE轉錄組與KO更相似[Fig.2A]。10周齡和26周齡muscle-RE小鼠的肌樣本中均顯示出核心時鐘基因的表達，但沒有表現出節律振蕩（即Bmal1、Per1-3、Cry1-2、Rorc和Nr1d1）[Fig.2B]，這表明肌肉外周時鐘不是完全自主的。在brain-RE小鼠中，只有10周齡小鼠Per1-2和Cry1-2以及26周齡小鼠Per1-2和Cry1在肌肉中表現出節律性表達。在RE/RE小鼠中，兩個周齡的時鐘核心基因與WT小鼠幾乎表現出相同的幅度、相位和周期振蕩[Fig.2B]。這表明，肌肉外周時鐘不能自主發揮作用。相反，它依賴于大腦-肌肉時鐘網絡來驅動肌肉晝夜節律機制的振蕩。因此，大腦與肌肉的交流是必要的，足以驅動肌肉晝夜節律機制的振蕩。

Figure 2 腦-肌時鐘的相互作用驅動核心時鐘機制、節律功能和正確相位

03、肌肉外周時鐘充當中央時鐘信號的守門人，以調節線粒體代謝和穩態

只有當大腦時鐘存在時（brain-RE）才檢測到大量不同的肌肉節律轉錄物，說明肌肉中存在大腦驅動的、非Bmal1依賴的振蕩[Fig.3A,B]。然而，這些大腦驅動的轉錄物發生了振幅和振蕩相位的改變[Fig.3C,D]。在WT小鼠的肌肉組織中，觀察到參與基本分子過程的轉錄物在休息時間（ZT0至ZT12）出現表達峰值[Fig.3E]。Brain-RE小鼠的肌肉組織表現出相位錯位，相位峰值發生在活動期。然而，RE/RE小鼠則表現出與WT小鼠一樣的正確排列[Fig.3E-G]。

為了評估肌肉脂質代謝失調，研究人員測量了休息和活動時間（分別為白天和晚上）肌肉中的脂滴密度（脂滴是肌肉脂肪酸代謝的主要貢獻者，并在動物活動期間提供肌肉能量代謝的重要來源）。同樣觀察到，Brain-RE小鼠表現出脂質代謝的相位錯位，而RE/RE小鼠顯示出與WT相似的分布[Fig.3H]。肌肉在很大程度上依賴線粒體活動來實現其正確的生理功能。線粒體動力學的有效調節包括通過AMPK信號募集分裂調節因子動力蛋白相關蛋白1（DRP1）來提高線粒體分裂速率。這一過程對于通過線粒體通過自噬分離受損或功能失調的線粒體至關重要。一致地，來自RE/RE動物的肌肉表現出活化的DRP1、活化的AMPK和自噬，類似于WT小鼠。相反，在brain-RE小鼠中觀察到線粒體過程的時間錯位。因此，功能失調的線粒體可能導致26周齡muscle-RE和brain-RE小鼠中的肌肉過早衰老。這與新出現的概念一致，即功能失調的線粒體會在衰老過程中引發肌少癥。肌肉的“守門功能”對于維持正常的日常代謝和穩態功能以及預防肌少癥至關重要。

Figure 3 通過外周肌肉時鐘介導肌肉組織的節律功能和相位

04、進食-禁食節律可保護衰老小鼠的日常功能并預防肌少癥

大腦通過同步外周時鐘來調節進食禁食周期。然而，隨著年齡的增長，大腦時鐘會退化，導致晝夜節律失調和肌肉中激素受體的喪失。因此，作者對老年小鼠（66-74周齡）進行TRF（僅在活動期提供食物）約26周，以確定是否能防止肌肉退化。對照組由ALF（自由進食）年輕小鼠組成。結果發現，與老年/ALF小鼠的肌肉相比，老年/TRF小鼠的肌肉沒有表現出萎縮、脂肪積聚增加或纖維化增加[Fig.4A-H]。此外，TRF在體內防止了衰老肌肉中線粒體生物能量和代謝的損失[Fig.4E,F]。總的來說，衰老過程中肌肉功能的惡化可能是由大腦（SCN）中樞時鐘的惡化引起的，可以通過強制禁食（行為）來挽救。

05、結論

組織時鐘之間的溝通和協調對于維持整個生物體的健康至關重要。本文研究表明，中樞時鐘驅動外周肌肉時鐘的振蕩。外周肌肉時鐘反過來通過感受、解釋和響應主要來自中央時鐘的線索，以及可能來自其他外周時鐘的線索來整合這些信號，以確保組織的一致性[Fig.4J]。這表明存在一個分散的時鐘網絡，而不是由中央時鐘單獨控制外圍組織時鐘的分層、以大腦為中心的網絡。通過TRF恢復晝夜節律減輕了老年小鼠的肌肉損失、代謝和運動功能受損以及肌肉力量下降。這些結果突出了內在衰老時鐘機制向更年輕的狀態進行遺傳和生理重編程的潛力。

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