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自噬的分子機制、種類及在疾病中的作用

瀏覽次數:1000 發布日期:2023-10-9  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負

自噬是一個高度保守的過程,真核細胞的某些部分在溶酶體或液泡中自我消化,細胞內容物被降解并循環利用。自噬一詞源于希臘語,意思是自己吃("噬")("auto"),是指溶酶體自我消化的降解途徑。自噬的分子機制最早是在芽殖酵母(Saccharomyces cerevisae)這一模式系統中發現的,在所有真核生物中都在運行,但在任何原核生物中都沒有發現。自噬活動對維持細胞平衡和能量平衡至關重要。雖然自噬活性在基礎條件下通常較低,但在營養饑餓、缺氧、內質網應激以及免疫和激素刺激等多種生理刺激下,自噬活性會明顯升高。越來越多的證據表明,自噬過程失常與許多臨床相關疾病有關,包括癌癥、神經變性、糖尿病、自身免疫和心血管疾病。自噬靶向療法的開發將取決于對改變自噬活性的益處和潛在后果的深入了解。

 

根據降解的目標對象,自噬可分為不同的亞型。研究最廣泛的自噬形式是大自噬,它能降解大部分細胞質和細胞器。非選擇性自噬持續發生,并在應對饑餓等壓力時被有效誘導。此外,對特定類別的底物,如蛋白質聚集體、細胞質細胞器或入侵的病毒和細菌的選擇性自噬涉及特定的適配器,這些適配器能識別目標并將其鎖定在自噬體膜上。其他形式的自噬包括微自噬(通過溶酶體膜向內折疊直接吞噬細胞質物質)和伴侶介導的自噬(CMA)。在CMA中,具有特定識別信號的蛋白質通過與伴侶復合體結合直接轉運到溶酶體中。

 

自噬最初被描述為一種激素和饑餓反應,但它在生物學中的作用要廣泛得多,包括細胞器重塑、蛋白質和細胞器質量控制、預防基因毒性應激、抑制腫瘤、消滅病原體、調節免疫和炎癥、母體DNA遺傳、新陳代謝和細胞存活。雖然自噬是一種降解途徑,但它也參與生物合成和分泌過程。鑒于自噬在許多基本細胞功能中發揮著根本性作用,自噬功能障礙與多種人類疾病相關也就不足為奇了。折疊錯誤的蛋白質往往會形成對細胞有毒的不溶性聚集體。為了解決這一問題,細胞依賴于自噬。自2000年代初以來,該領域的論文數量顯著增加,已成為生物醫學研究中研究最深入的領域之一。此外,諾貝爾獎委員會也認可了這一突破,授予自噬研究領域2016年諾貝爾生理學或醫學獎。

 

是什么讓自噬變得與眾不同?答案在于自噬體大小和目標選擇的靈活性。自噬可以促進大量和多種底物的集體降解,使細胞能夠在面臨各種營養缺乏的情況下,快速有效地生成可循環利用的基本材料。此外,自噬是唯一能夠隨機或有針對性地降解整個細胞器的途徑-這是維持真核細胞復雜環境中平衡的關鍵過程。這一過程確保了一種質量控制機制,對于抵消衰老的負面影響至關重要。自噬功能紊亂與帕金森病、2型糖尿病和其他老年疾病有關。細胞死亡自噬基因突變可導致遺傳疾病。自噬機制的紊亂也與癌癥有關。據觀察,由于腫瘤微環境缺氧,自噬水平在癌細胞中會升高。目前正在進一步研究開發針對各種疾病的自噬藥物。

 

自噬是一個動態的多步驟過程,包括自噬體的形成、自噬溶酶體的形成和自噬底物的降解,通常稱為自噬通量。自噬體是一種雙層膜囊泡,可將細胞膜成分吞噬到溶酶體中進行降解和再循環,自噬體的形成是自噬的標志。在自噬激活過程中,細胞質形式的微管相關蛋白1輕鏈LC3(LC3I)被脂化并被招募到自噬體。LC3II是LC3的脂化形式,附著在自噬體膜上,因此LC3轉換是自噬體形成的先決條件。監測自噬通量的常用檢測方法是使用免疫印跡法檢測LC3B或SQSTM1/p62的周轉率,從而測量自噬通量的含量。然而,這種方法費時費力,而且在不同的實驗環境下結果往往不同,難以解釋。CYTO-ID® Autophagy Detection Kit(ENZ-51023,EnzoLife)試劑盒是一種無需轉染的定量檢測方法,用于監測自噬和估計活細胞中的自噬通量。此外,SCREEN-WELL® Autophagy Library(BML-2837,EnzoLife)包含94種具有明確自噬誘導或抑制活性的化合物。這是研究細胞中促自噬和抗自噬分子的作用以及用于體外應用的有用工具。

發布者:上海優寧維生物科技股份有限公司
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