想調整研究方向，獲得學術研究突破口？想獲得論文選題思路，提高發文命中率？你需要了解學科發展態勢和未來走向！賽業生物專欄《Gene of the Week》每周會根據熱點研究領域介紹一個基因，詳細為您介紹基因基本信息、研究概況和應用背景等，助您保持學術研究敏銳度，提高科學研究效率，期待您的持續關注哦。今天我們要講的主角是神經系統發育障礙疾病致病基因之一MeCP2。

1 基因基本信息

2 MeCP2基因研究概況

MeCP2對哺乳動物的學習記憶能力有著重要的影響，同時也是Rett綜合癥和MeCP2重復綜合癥的致病基因。MeCP2通過多種機制對基因的轉錄有顯著影響，而且有明確表型的學習和記憶動物模型，使MeCP2成為學習和記憶中基因轉錄研究的理想對象。MECP基因主要發揮的就是轉錄調節功能。在人類和小鼠中，該基因位于X染色體上，最終編碼一個500左右氨基酸殘基的蛋白質。該蛋白與DNA甲基化的位點結合，解除轉錄抑制。Rett綜合癥是由MeCP2發生突變導致其失活所致，屬于X染色體隱性疾病；而MeCP2重復則是由MeCP2的過表達所致，屬于X染色體顯性疾病。

MeCP2同時具備轉錄抑制和轉錄激活兩種功能。一方面MeCP2結合甲基化位點后會與mSin3A/HDAC共抑制因子結合，進一步穩定甲基化結構，從而對基因的轉錄產生抑制作用；另一方面，該蛋白磷酸化后也會招募CREB等轉錄激活蛋白促進基因的轉錄。

圖1. MeCP2功能的分子機理。

信息來源：10.1101/lm.048876.118.

MeCP2基因位于X染色體上，其左右相鄰的基因分別為RCP和IRAK基因。在人類和大小鼠中，對該基因功能有顯著影響的是第1-4號外顯子和其中的3個內含子。MeCP2蛋白主要由5個部分組成，首先是位于兩端的末端序列NTD（N-terminal Domain）和CTD（C-terminal Domain）；中間則依次是是甲基化位點結合結構域，中間區域（interdomian）和轉錄抑制結構域。該蛋白理論上為53kd大小，不過由于其在翻譯后經歷過一系列的修飾作用，其分子量在免疫印跡中大多為75kd。MeCP2在大多數組織中都或多或少有一定的表達，其中高表達的組織包括腦，肺和脾臟；相對地在肝，心，腎和小腸中表達較低。而在小鼠腦中，MeCP2的表達進一步以嗅球，紋狀體，皮層，海馬，丘腦，小腦和腦干中為最高。MeCP2的主要表達形式根據第一個外顯子是否翻譯分為E1和E2兩種。

圖2. MeCP2基因及蛋白。

信息來源：10.1007/s12017-014-8295-9.

MeCP2在早期胚胎發育、神經元成熟和回路形成中調控神經元分化，在分化和成熟過程中促進染色質中心的聚集，從而參與成熟神經元染色質結構的建立（成熟神經元的染色質中心較少且密集，如圖中黑色圓圈所示）。在成年期，MeCP2是維持神經元功能的關鍵因素。它維持染色質結構并調控神經元轉錄組。此外，MeCP2對依賴刺激的基因轉錄隨時保持待命狀態，即刺激的到來會促進MeCP2解離并導致相關基因的轉錄起始，通過這種方式調節認知功能。

圖3. MeCP2調控大腦發育，維持成熟神經元的功能。

信息來源：10.3390/ijms20184577.

針對MeCP2造成的Rett綜合癥，基因治療無疑是理想的治療手段。但目前仍舊存在不少令人擔憂的問題，如果通過靜脈注射的方式讓含有MeCP2的載體在體內進行表達的話，病毒載體的毒性是不得不考量的問題，尤其是毒性在肝臟中的聚集會造成致命的影響；另一方面，如果想在中樞神經系統表達MeCP2的話，如何跨越血腦屏障是最大的問題。直接顱內注射、鞘內注射等方法雖然可以繞過血腦屏障的問題，但靶點應該是沒有正常MeCP2表達的神經元，因為單個神經元中MeCP2的過度表達也是不利的。

MECP2作為Rett綜合癥的主要致病基因，一方面在早期對其進行抑制有助于部分緩解其對智力發育的影響，但在時間上難以把控；另一方面以病毒載體裝載MECP2對小鼠模型具有明顯的治療效果，但要將其真正應用到Rett的治療仍有很長的路要走。

在過去的幾十年里，基因治療在治療遺傳性疾病方面取得了重大進展。以基因組學或蛋白組學的方式找到致病基因，再結合細胞水平或動物水平驗證，用這種模式產出的高質量文章層出不窮。

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參考文獻：

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