想獲得國自然選題思路，提高國自然基金申請命中率？想調整研究方向，獲得學術研究突破口？有機會發高分文章？你需要了解學科發展態勢和未來走向！賽業生物專欄《Gene of the Week》每周會根據熱點研究領域介紹一個基因，詳細為您介紹基因基本信息、研究概況和應用背景等，助您保持學術研究敏銳度，提高科學研究效率，期待您的持續關注哦。今天我們要講的主角是肌萎性側索硬化癥致病基因SOD1。

基因基本信息

備注：標有√的意為賽業紅鼠庫有該種保存狀態的小鼠

SOD1基因研究概況
早在1993年，SOD1就被發現與肌萎性側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）發病密切相關，是該疾病的重要致病基因，這也是第一個發現的ALS風險基因。此外，一些家族性的ALS中也存在該基因的突變，并且這些致病突變多發生在外顯子上，從而導致SOD1編碼蛋白的功能失常。另外，SOD1的一些突變也會造成其自身更容易發生類似Aβ的聚集，少數突變蛋白還能和朊病毒一樣讓同一細胞內的正常蛋白也變得更容易聚集，這些含有異常SOD1聚集的細胞還會和“喪尸”一樣“感染”其他原本正常的細胞，使其胞內的SOD1也發生聚集。

SOD1蛋白只有154個氨基酸，分子量也只有16kd。但就是在這么一個小小的蛋白身上，2018年之前已經發現了超過180種包括點突變、無義突變、移碼突變等多種突變體存在。經典的突變包括D90A、A4V以及G93A等。其中D90A突變雖然主要是以隱性致病的ALS致病基因存在，但也存在顯性發病的情況；A4V突變則在美國ALS病患中較為常見，超過一半的美國SOD1突變的ALS患者都是這種突變；G93A值得一提的是該突變在小鼠模型中的應用非常廣泛，而且針對該突變的模型也很好地模擬了該疾病的很多癥狀。
 

圖1. SOD1基因及其結合蛋白。上方是能夠調控SOD1表達相關分子的匯總。DOI: 10.3390/ijms19051345

除了神經元自身的SOD1對其功能產生影響外，星形細胞也會釋放突變的SOD1到運動神經元。從而加劇神經元鈉離子通道的通透性，造成細胞內的硝基氧化損傷，同時也會因為APMAR受體的的失調造成神經元的過度活化進而損傷神經元功能和機體的運動能力。
 

圖2. SOD1突變對星形細胞的影響。DOI: 10.1177/1073858414561795。

SOD1基因在人體組織的表達

圖3. 人和小鼠SOD1基因mRNA相對表達量。肝臟無疑是SOD1表達最高的器官；腎臟和腎上腺中SOD1的表達也明顯高于平均值；有意思的是，在人類腦、結腸和十二指腸的表達數據中，SOD1的表達量都是高于平均值的，而小鼠的情況則正好相反；只有胎盤中SOD1的表達量出現小鼠高于自身平均值而人類低于自身平均值的狀態（表達信息為歸一化的相對值，即用原始RPKM除以所有組織平均RPKM，而非直接RPKM數據）。信息來源：NCBI。

基于ALS的家族性遺傳基因數量是神經退行性疾病中最多的，所以其模型種類數量也非常龐大，但每個基因突變的頻率或者說是家族數量都很少，賽業生物針對最常見的SOD1，tdp-43等已經開發了相應的疾病模型，而且針對ALS其他相關基因的模型也在持續開發中。
 

推薦文獻：
1. Bunton-Stasyshyn RK, Saccon RA, Fratta P, Fisher EM. SOD1 Function and Its Implications for Amyotrophic Lateral Sclerosis Pathology: New and Renascent Themes. Neuroscientist. 2015 Oct;21(5):519-29.

doi: 10.1177/1073858414561795. Epub 2014 Dec 9. PMID: 25492944.

2. Kim G, Gautier O, Tassoni-Tsuchida E, Ma XR, Gitler AD. ALS Genetics: Gains, Losses, and Implications for Future Therapies. Neuron. 2020 Dec 9;108(5):822-842.

doi: 10.1016/j.neuron.2020.08.022. Epub 2020 Sep 14. PMID: 32931756; PMCID: PMC7736125.

3. Eleutherio ECA, Silva Magalhães RS, de Araújo Brasil A, Monteiro Neto JR, de Holanda Paranhos L. SOD1, more than just an antioxidant. Arch Biochem Biophys. 2021 Jan 15;697:108701.

doi: 10.1016/j.abb.2020.108701. Epub 2020 Nov 28. PMID: 33259795.