想獲得國自然選題思路，提高國自然基金申請命中率？想調整研究方向，獲得學術研究突破口？有機會發高分文章？你需要了解學科發展態勢和未來走向！賽業生物專欄《Gene of the Week》每周會根據熱點研究領域介紹一個基因，詳細為您介紹基因基本信息、研究概況和應用背景等，助您保持學術研究敏銳度，提高科學研究效率，期待您的持續關注哦。今天我們要講的主角是亨廷頓病致病基因HTT。

基因基本信息

備注：標有√的意為賽業紅鼠庫有該種保存狀態的小鼠

HTT基因研究概況

該基因與亨廷頓病（Huntington disease,HD）直接相關，致病區域在其1號外顯子上。在正常人中，HTT基因的1號外顯子數量只有不超過35個連續的CAG重復，編碼一段Huntingtin蛋白上的多聚谷氨酸。當這種CAG重復超過35個時，HD發病概率隨著重復的增加而上升。目前HD在歐美高加索白人中的發病率在0.005%~0.01%之間，屬于罕見病范疇，但由于該病致病基因單一，發現時間早，而且癥狀涉及運動，認知，精神等多重障礙，因而在神經退行性疾病領域有比較深入的研究，不過目前仍然沒有HD的相關治療性藥物面市。

人類HTT蛋白位于4號染色體的短臂上，長達180bp，并具有多達67個外顯子。亨廷頓病的致病位點在第一個外顯子上。該基因上的突變則多為haplotype A1、A2和A3三種類型。HTT蛋白的重要區域包括N端的多聚谷氨酰胺區域和聚脯氨酸區域；含有氨基酸最多的三個HEAT區域（這個區域最先在四個蛋白中發現）。HTT上有蛋白酶體、Caspase和Calpain的識別位點，正常情況下，HTT能被Caspase水解成兩段，而且兩段可以自行結合行使功能；而在HD病理情況下，HTT的表達不但增加了，而且其游離的N端產物更易聚集，同時C端也會產生一定的毒性。

圖1. Huntingtin基因及其蛋白。

ISBN: 978-0-12-805120-7。

正常的HTT能促進BDNF的轉錄并促進皮層-紋狀體軸突中的BDNF進行轉運。當BDNF釋放進入皮層-紋狀體之間的突觸時，就會激活紋狀體上的TrkB受體，造成TrkB的內吞，內吞的TrkB與Dynein、Dynactin以及Kinesin-1共同構成復合體激活Erk1/2，促進神經元的存活。

圖2. HTT調節皮層-紋狀體功能。

DOI: 10.1016/j.neuron.2016.02.003。

HTT基因在人體組織的表達

圖3. 人和小鼠HTT基因mRNA相對表達量。人和小鼠腦組織中該基因無疑都是絕對的高水平表達。接下來就是睪丸、皮膚、脾臟和肺中該基因表達也較高。小鼠在胸腺中的表達也很高不（表達信息為歸一化的相對值，而非直接RPKM數據；同物種內部比較，小鼠和人之間無可比性）。信息來源：NCBI。

隨著對HTT基因和蛋白功能基礎研究的不斷深入，核酸藥物研發以及各種基因工程技術取得了突飛猛進的發展，將會有更方便、更安全、更有效的治療藥物在臨床試驗中取得成功，走向臨床。

賽業生物深耕生物領域多年，在神經疾病特別是神經退行性疾病方面的研究中積累了豐富的經驗，針對各個神經退行性疾病的重要靶點，賽業生物開發相應的基因編輯動物，幫助您研究神經退行性疾病發生發展機制、藥物篩選及療效評價。如有需要，歡迎聯系我們咨詢。

推薦文獻：

1. Saudou,Frédéric,Humbert S.The Biology of Huntingtin[J].Neuron,2016,89(5):910-926.

2. Hersch SM,Rosas HD.Biomarkers to Enable the Development of Neuroprotective Therapies for Huntington’s Disease.In:Lo DC,Hughes RE,editors.Neurobiology of Huntington's Disease:Applications to Drug Discovery.Boca Raton(FL):CRC Press/Taylor&Francis;2011.Chapter 11.PMID:21882408.

3. Ehrnhoefer DE,Wong BK,Hayden MR.Convergent pathogenic pathways in Alzheimer's and Huntington's diseases:shared targets for drug development.Nat Rev Drug Discov.2011 Oct 21;10(11):853-67.doi:10.1038/nrd3556.PMID:22015920;PMCID:PMC3206090.