賽業韓藍青專訪：罕見病基因治療聯盟促藥物臨床轉化
廣州日報專訪｜聯盟執行秘書長、賽業生物董事長韓藍青：成立罕見病基因治療聯盟以促進罕見病藥物臨床轉化
近日，賽業生物董事長、清華珠三角研究院人工智能創新中心主任韓藍青接受了廣州日報的獨家專訪，表達了關于AI如何助力罕見病藥物臨床轉化的看法。基于多年來的奮斗經歷，他帶領著賽業生物完成了基因治療技術平臺的創新迭代，并推動廣州罕見病基因治療聯盟成立，以便更好地為罕見病藥物研發提供支持。
AI技術助力提升AAV衣殼蛋白篩選效率
韓藍青介紹說，罕見病治療的關鍵是找到致病基因，以目前的研究手段想要尋找到這些基因如同大海撈針，但借助人工智能對數據進行處理和學習，便可以對實驗結果進行預測，提高藥物研發效率。AAV作為基因治療領域最常用的病毒載體之一，近年來已吸引一大批藥企入局，并在多種罕見病適應癥上取得進展。據不完全統計，全球已有6個AAV基因治療藥物獲上市批準。2019年，FDA批準Zolgensma用于治療1型脊髓性肌萎縮癥（SMA），是第一個基于AAV的中樞神經系統疾病基因療法。目前，國內已有8款適應癥為罕見病的AAV藥物獲批進入臨床，主要聚焦在神經、眼科、血液疾病領域，多數仍處在臨床探索階段。
基因療法是利用基因進行治療或預防疾病的技術，包括基因增補和基因編輯。近年來，基因治療技術逐漸成熟，憑借其“一次性徹底治愈”的特點，可以將患者突變的致病基因替換為正常基因，已成為罕見病創新療法的重點研究方向。罕見病之所以成為藥企基因療法的最佳選擇，一是90%以上的罕見病仍缺少可治療藥物；二是80%以上的罕見病都是單基因突變的遺傳病，為基因療法提供了一個非常好的平臺。
目前已有約8000種疾病被確定為罕見病，約有80%是由基因突變導致的，多為單基因突變。基因治療可最大程度針對病因，更精準更有效，所以AI在罕見病藥物研發中能發揮突出作用。目前美國臨床前研發品種有371個，進入一期、二期和三期臨床研究的藥物分別有41、119和23個，注冊與預注冊的有9個。這種衣殼蛋白篩選技術，可以幫助國內的制藥企業研發罕見病對癥藥物。他解釋說，如何將目的基因安全有效地遞送到人體內是基因治療的關鍵瓶頸。提高AAV產毒效率、開發組織特異性更優、侵染效率更高的新型腺相關病毒（AAV）病毒血清型，對于罕見病基因治療中降低AAV給藥劑量、提高安全性、降低治療成本具有重要意義。
這一環節中，對AAV衣殼蛋白的改造則是重中之重。其中，當前基因治療產品開發中最關注的3個方面，組織靶向性、侵染效率和產量，決定了基因治療藥物的療效和價格。“目前衣殼蛋白改造的方法使用最廣泛的就是人工智能輔助的定向進化。”韓藍青說，最近發表的一項研究顯示，美國生物技術公司Dyno Therapeutics技術團隊分別通過標準機器學習輔助DNA文庫設計，從AAV2野生型序列的28個氨基酸片段獲得了具有衣殼包裝能力的110689個候選突變體，變種數遠遠超過了理性設計和隨機突變文庫產生具有AAV衣殼包裝能力的數量。該技術利用機器學習的算法，對文庫篩選之后的數據進行分析并建模，再利用機器學習的模型產生新的文庫序列，提高了文庫設計的精準性，從而提升定向進化篩選的成功率。“AI+新藥領域算法從機器學習擴展到深度學習，深度學習算法解決了標準機器學習算法面臨的挑戰，在藥物發現的過程中，可以廣泛應用于藥物活性預測、靶點發現等。利用AI深度學習技術引導的基因治療遞送載體AAV衣殼蛋白篩選，可以在10億個基因中篩選十萬個候選突變體，效率提升了幾個幾何量級，這將有望成為國內首款AI在基因治療遞送載體AAV上的場景應用。”韓藍青說。
韓藍青表示，基于定向進化的傳統方法，需要在DNA文庫合成之后，先包裝成病毒再注射動物進行篩選。這個流程往往需要重復3-6次，最終才能獲得少量的候選載體。而AI引導的篩選法，僅需要在首次獲得生物學實驗篩選和驗證數據后，即可根據設定的參數直接生成新的具有目標特性的AAV突變體序列。該技術破解了AAV突變體篩選受限于DNA文庫合成技術和實驗技術的限制。一旦該技術方法建立成功，能夠在短時間內快速篩選大量的可用于臨床藥物開發的基因治療載體，滿足市面上絕大部分藥物研發企業的需求。目前，這種AI輔助篩選技術已經被國內30多家制藥企業使用，韓藍青預測，到2025年，預計會有5-10種罕見病用藥進入臨床試驗。
目前多數罕見病藥物價格都非常高，美國一款針對SMA的基因藥物，價格也在200萬美元以上。而國內很多罕見病都無藥可醫，即便有對癥藥物，價格也非常高且尚未納入醫保報銷。如果這種篩選方法取得預期成果，通過高效地篩選目標特性的AAV衣殼蛋白，不僅使得遺傳疾病能夠“有藥可醫”，還將大大降低基因治療藥物的開發成本和藥物價格，讓更多罕見病患者受益。
賽業生物實驗室
目前，賽業生物技術團隊開發的“人工智能輔助基因治療遞送載體AAV衣殼蛋白篩選技術”參加了2022年由科技部主辦的全國顛覆性技術創新大賽，此次大賽全國有2851項目參加，經過層層篩選，有348項目（廣東省入選14個項目）進入全國領域賽進行角逐，有望進入科技部顛覆性技術備選庫。
成立罕見病基因治療聯盟，助力罕見病藥物研發
韓藍青告訴記者，目前全球已知的8000多種罕見病中僅有不到10%的疾病有治療方案，然而，在我國明確注冊罕見病適應癥的藥物僅有55種，僅涉及《第一批罕見病目錄》中的31種罕見病，納入國家醫保目錄的僅有18種罕見病。被確診為罕見病是一種不幸，而無藥可治更是一種無望，即便有藥也是小部分企業才能開發出來的“天價藥”，患者用不起就會導致企業研發成本無法回收，那么企業對罕見病的治療關注就少。所以罕見病的治療是一個生命健康產業鏈的循環扣問。
要解決這些問題需要全產業鏈合力解決，要大大降低開發成本，提高藥物/方案的質量，同時要擴大藥物生產規模。讓做新藥研發的MAH（藥品上市許可持有人）能夠在更短的時間，花費更少的投入，更高效、更高水平地將其研發的基因治療藥物完成臨床前評估、臨床實驗、上市，讓罕見病患者能夠更早用上便宜的基因治療藥物。
與此同時，罕見病領域，普遍存在科研投入少、診斷率低、缺乏有效的治療手段，而且僅有的治療藥物往往不在醫保體系中的情況，絕大部分患者面臨著“無藥可用”的困境。罕見病并不罕見，這類疾病對人民健康和社會經濟的發展史不可忽視的。在2018年中國罕見病調研報告顯示，不僅普通老百姓不了解罕見病，33.3%的醫生明確表示也不了解罕見病，可以想象在基層醫療機構這一比例更高，造成罕見病的誤診情況非常普遍。為此，2021年10月，韓藍青所在的清華珠三角研究院聯合廣州市乃至華南區研究罕見病基因治療的高校、研究院、醫院、藥企等，成立了廣州產學研協同創新聯盟罕見病基因治療產學研醫技術創新聯盟（簡稱：廣州罕見病基因治療聯盟），賽業生物也是聯盟的副理事長單位之一。
人類基因組計劃的完成推動基因組測序等技術的發展，這些技術不斷應用到罕見病研究中，同時也推動著罕見病研究進一步發展。二代基因組測序技術、生物信息分析技術等可以促進揭示罕見病發病機制、發現和鑒定致病基因，但80%的罕見病是因遺傳變異引起，通過做二代測序和生信分析后數據會提示一系列有可能致病的突變，研究人員難以在數百甚至上千個突變中精準確定哪些突變位點最終導致疾病的發生，往往需要做大量的點突變實驗大/小鼠，但往往也看不到表型，這造成了極大的資源浪費和時間浪費。
為此，韓藍青帶領團隊一直在找尋突破口。經過1年多的努力，清華珠三角研究院和賽業生物共同開發出了罕見病數據中心（RDDC），其整合了全球已公布的確診疾病的流行病學數據、藥物發展概況、疾病相關基因圖譜、基因突變位點、疾病相關實驗大小鼠模型等數據信息。同時, RDDC在對罕見病數據信息進行搜集整理和重構的基礎上又以疾病、基因和動物模型為主線, 對相關數據信息進行了多維度的展示。
此外, RDDC還充分利用現有已公開的遺傳大數據資源, 布局了基于人工智能與生物信息技術的遺傳疾病相關基因診斷工具, 首次公開的AI工具包括突變致病性預測 (Patho Predict)、突變剪接預測 (RNA Splicer)。這也是全球第一次將上述AI工具以免費的網頁形式公布。
韓藍青對AI助力罕見病基因治療充滿信心，他認為，對于罕見病患者、從事罕見病相關工作的醫生和研發人員來說，這條路走下去，迎來的會是一片光明。
未來，賽業生物也將聚焦醫藥研發的智能化探索與實踐，借助人工智能技術加速新藥的篩選和遞送載體的優化，讓罕見病的科學研究和新藥研發更有針對性。
關于賽業生物
賽業生物成立于2006年，是一家以數據、算法和模型加速新藥研發的創新型CRO企業。賽業生物以動物模型為依托，結合在人工智能的深度探索，在基因編輯動物模型領域走在行業前沿，從動物模型資源庫、模型定制、飼養繁育、無菌鼠技術服務到表型功能驗證，全方位智能化滿足客戶在基礎研究和新藥研發領域動物模型需求。同時，賽業生物不斷豐富產品線，強化數據和模型優勢，前瞻性布局基因治療與細胞治療領域，結合靶點預測與驗證平臺、病毒載體研制平臺、評價模型構建平臺和有效性評價平臺，在賽道轉換中再次騰飛。
賽業生物目前員工人數超900名，總規模超40000平方米，在中國廣州、蘇州、固安設立有全資子公司，在成都、北京、上海、武漢、長沙等地設有辦事處，在美國Santa Clara和日本東京設有子公司。賽業生物已和全球100多個國家和地區的科學家及企事業單位建立了廣泛的合作，產品與技術已直接應用于包括CNS（Cell, Nature, Science）三大期刊在內的9000余篇學術論文。秉承著為生物科技創造無限可能的企業愿景，賽業生物愿與全球醫藥研發人員共拓美好未來！
近日，賽業生物董事長、清華珠三角研究院人工智能創新中心主任韓藍青接受了廣州日報的獨家專訪，表達了關于AI如何助力罕見病藥物臨床轉化的看法。基于多年來的奮斗經歷，他帶領著賽業生物完成了基因治療技術平臺的創新迭代，并推動廣州罕見病基因治療聯盟成立，以便更好地為罕見病藥物研發提供支持。
“在全球數字化浪潮下，人工智能和醫療大數據正在持續助力罕見病研究。”
“我們一直在積極布局罕見病及基因治療領域，讓AI更好地照進生物產業。”
……
“我們一直在積極布局罕見病及基因治療領域，讓AI更好地照進生物產業。”
……
AI技術助力提升AAV衣殼蛋白篩選效率
韓藍青介紹說，罕見病治療的關鍵是找到致病基因，以目前的研究手段想要尋找到這些基因如同大海撈針，但借助人工智能對數據進行處理和學習，便可以對實驗結果進行預測，提高藥物研發效率。AAV作為基因治療領域最常用的病毒載體之一，近年來已吸引一大批藥企入局，并在多種罕見病適應癥上取得進展。據不完全統計，全球已有6個AAV基因治療藥物獲上市批準。2019年，FDA批準Zolgensma用于治療1型脊髓性肌萎縮癥（SMA），是第一個基于AAV的中樞神經系統疾病基因療法。目前，國內已有8款適應癥為罕見病的AAV藥物獲批進入臨床，主要聚焦在神經、眼科、血液疾病領域，多數仍處在臨床探索階段。
基因療法是利用基因進行治療或預防疾病的技術，包括基因增補和基因編輯。近年來，基因治療技術逐漸成熟，憑借其“一次性徹底治愈”的特點，可以將患者突變的致病基因替換為正常基因，已成為罕見病創新療法的重點研究方向。罕見病之所以成為藥企基因療法的最佳選擇，一是90%以上的罕見病仍缺少可治療藥物；二是80%以上的罕見病都是單基因突變的遺傳病，為基因療法提供了一個非常好的平臺。
目前已有約8000種疾病被確定為罕見病，約有80%是由基因突變導致的，多為單基因突變。基因治療可最大程度針對病因，更精準更有效，所以AI在罕見病藥物研發中能發揮突出作用。目前美國臨床前研發品種有371個，進入一期、二期和三期臨床研究的藥物分別有41、119和23個，注冊與預注冊的有9個。這種衣殼蛋白篩選技術，可以幫助國內的制藥企業研發罕見病對癥藥物。他解釋說，如何將目的基因安全有效地遞送到人體內是基因治療的關鍵瓶頸。提高AAV產毒效率、開發組織特異性更優、侵染效率更高的新型腺相關病毒（AAV）病毒血清型，對于罕見病基因治療中降低AAV給藥劑量、提高安全性、降低治療成本具有重要意義。
這一環節中，對AAV衣殼蛋白的改造則是重中之重。其中，當前基因治療產品開發中最關注的3個方面，組織靶向性、侵染效率和產量，決定了基因治療藥物的療效和價格。“目前衣殼蛋白改造的方法使用最廣泛的就是人工智能輔助的定向進化。”韓藍青說，最近發表的一項研究顯示，美國生物技術公司Dyno Therapeutics技術團隊分別通過標準機器學習輔助DNA文庫設計，從AAV2野生型序列的28個氨基酸片段獲得了具有衣殼包裝能力的110689個候選突變體，變種數遠遠超過了理性設計和隨機突變文庫產生具有AAV衣殼包裝能力的數量。該技術利用機器學習的算法，對文庫篩選之后的數據進行分析并建模，再利用機器學習的模型產生新的文庫序列，提高了文庫設計的精準性，從而提升定向進化篩選的成功率。“AI+新藥領域算法從機器學習擴展到深度學習，深度學習算法解決了標準機器學習算法面臨的挑戰，在藥物發現的過程中，可以廣泛應用于藥物活性預測、靶點發現等。利用AI深度學習技術引導的基因治療遞送載體AAV衣殼蛋白篩選，可以在10億個基因中篩選十萬個候選突變體，效率提升了幾個幾何量級，這將有望成為國內首款AI在基因治療遞送載體AAV上的場景應用。”韓藍青說。
韓藍青表示，基于定向進化的傳統方法，需要在DNA文庫合成之后，先包裝成病毒再注射動物進行篩選。這個流程往往需要重復3-6次，最終才能獲得少量的候選載體。而AI引導的篩選法，僅需要在首次獲得生物學實驗篩選和驗證數據后，即可根據設定的參數直接生成新的具有目標特性的AAV突變體序列。該技術破解了AAV突變體篩選受限于DNA文庫合成技術和實驗技術的限制。一旦該技術方法建立成功，能夠在短時間內快速篩選大量的可用于臨床藥物開發的基因治療載體，滿足市面上絕大部分藥物研發企業的需求。目前，這種AI輔助篩選技術已經被國內30多家制藥企業使用，韓藍青預測，到2025年，預計會有5-10種罕見病用藥進入臨床試驗。
目前多數罕見病藥物價格都非常高，美國一款針對SMA的基因藥物，價格也在200萬美元以上。而國內很多罕見病都無藥可醫，即便有對癥藥物，價格也非常高且尚未納入醫保報銷。如果這種篩選方法取得預期成果，通過高效地篩選目標特性的AAV衣殼蛋白，不僅使得遺傳疾病能夠“有藥可醫”，還將大大降低基因治療藥物的開發成本和藥物價格，讓更多罕見病患者受益。
賽業生物實驗室
目前，賽業生物技術團隊開發的“人工智能輔助基因治療遞送載體AAV衣殼蛋白篩選技術”參加了2022年由科技部主辦的全國顛覆性技術創新大賽，此次大賽全國有2851項目參加，經過層層篩選，有348項目（廣東省入選14個項目）進入全國領域賽進行角逐，有望進入科技部顛覆性技術備選庫。
成立罕見病基因治療聯盟，助力罕見病藥物研發
韓藍青告訴記者，目前全球已知的8000多種罕見病中僅有不到10%的疾病有治療方案，然而，在我國明確注冊罕見病適應癥的藥物僅有55種，僅涉及《第一批罕見病目錄》中的31種罕見病，納入國家醫保目錄的僅有18種罕見病。被確診為罕見病是一種不幸，而無藥可治更是一種無望，即便有藥也是小部分企業才能開發出來的“天價藥”，患者用不起就會導致企業研發成本無法回收，那么企業對罕見病的治療關注就少。所以罕見病的治療是一個生命健康產業鏈的循環扣問。
要解決這些問題需要全產業鏈合力解決，要大大降低開發成本，提高藥物/方案的質量，同時要擴大藥物生產規模。讓做新藥研發的MAH（藥品上市許可持有人）能夠在更短的時間，花費更少的投入，更高效、更高水平地將其研發的基因治療藥物完成臨床前評估、臨床實驗、上市，讓罕見病患者能夠更早用上便宜的基因治療藥物。
與此同時，罕見病領域，普遍存在科研投入少、診斷率低、缺乏有效的治療手段，而且僅有的治療藥物往往不在醫保體系中的情況，絕大部分患者面臨著“無藥可用”的困境。罕見病并不罕見，這類疾病對人民健康和社會經濟的發展史不可忽視的。在2018年中國罕見病調研報告顯示，不僅普通老百姓不了解罕見病，33.3%的醫生明確表示也不了解罕見病，可以想象在基層醫療機構這一比例更高，造成罕見病的誤診情況非常普遍。為此，2021年10月，韓藍青所在的清華珠三角研究院聯合廣州市乃至華南區研究罕見病基因治療的高校、研究院、醫院、藥企等，成立了廣州產學研協同創新聯盟罕見病基因治療產學研醫技術創新聯盟（簡稱：廣州罕見病基因治療聯盟），賽業生物也是聯盟的副理事長單位之一。
人類基因組計劃的完成推動基因組測序等技術的發展，這些技術不斷應用到罕見病研究中，同時也推動著罕見病研究進一步發展。二代基因組測序技術、生物信息分析技術等可以促進揭示罕見病發病機制、發現和鑒定致病基因，但80%的罕見病是因遺傳變異引起，通過做二代測序和生信分析后數據會提示一系列有可能致病的突變，研究人員難以在數百甚至上千個突變中精準確定哪些突變位點最終導致疾病的發生，往往需要做大量的點突變實驗大/小鼠，但往往也看不到表型，這造成了極大的資源浪費和時間浪費。
為此，韓藍青帶領團隊一直在找尋突破口。經過1年多的努力，清華珠三角研究院和賽業生物共同開發出了罕見病數據中心（RDDC），其整合了全球已公布的確診疾病的流行病學數據、藥物發展概況、疾病相關基因圖譜、基因突變位點、疾病相關實驗大小鼠模型等數據信息。同時, RDDC在對罕見病數據信息進行搜集整理和重構的基礎上又以疾病、基因和動物模型為主線, 對相關數據信息進行了多維度的展示。
此外, RDDC還充分利用現有已公開的遺傳大數據資源, 布局了基于人工智能與生物信息技術的遺傳疾病相關基因診斷工具, 首次公開的AI工具包括突變致病性預測 (Patho Predict)、突變剪接預測 (RNA Splicer)。這也是全球第一次將上述AI工具以免費的網頁形式公布。
韓藍青對AI助力罕見病基因治療充滿信心，他認為，對于罕見病患者、從事罕見病相關工作的醫生和研發人員來說，這條路走下去，迎來的會是一片光明。
未來，賽業生物也將聚焦醫藥研發的智能化探索與實踐，借助人工智能技術加速新藥的篩選和遞送載體的優化，讓罕見病的科學研究和新藥研發更有針對性。
關于賽業生物
賽業生物成立于2006年，是一家以數據、算法和模型加速新藥研發的創新型CRO企業。賽業生物以動物模型為依托，結合在人工智能的深度探索，在基因編輯動物模型領域走在行業前沿，從動物模型資源庫、模型定制、飼養繁育、無菌鼠技術服務到表型功能驗證，全方位智能化滿足客戶在基礎研究和新藥研發領域動物模型需求。同時，賽業生物不斷豐富產品線，強化數據和模型優勢，前瞻性布局基因治療與細胞治療領域，結合靶點預測與驗證平臺、病毒載體研制平臺、評價模型構建平臺和有效性評價平臺，在賽道轉換中再次騰飛。
賽業生物目前員工人數超900名，總規模超40000平方米，在中國廣州、蘇州、固安設立有全資子公司，在成都、北京、上海、武漢、長沙等地設有辦事處，在美國Santa Clara和日本東京設有子公司。賽業生物已和全球100多個國家和地區的科學家及企事業單位建立了廣泛的合作，產品與技術已直接應用于包括CNS（Cell, Nature, Science）三大期刊在內的9000余篇學術論文。秉承著為生物科技創造無限可能的企業愿景，賽業生物愿與全球醫藥研發人員共拓美好未來！
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