近年來，全球醫藥產業保持著穩健的發展態勢，特別是抗體藥物，在過去的10年間，一直保持著較快的增長態勢。

面對抗體藥物巨大的市場需求，在此背景下，BIT 2022第五屆求實抗體藥物深度聚焦峰會將于9月8-9日在上海舉行。
 

 
BIT 2022 第五屆求實抗體藥物深度聚焦峰會組委邀請杰克森艾特生物科技（北京）有限公司技術策略經理楊杰凌博士以采訪的形式分享了杰克森艾特獨特的疾病模型和資源、雙抗藥物研發中免疫系統人源化小鼠的應用及差異化優勢等精彩內容。
  
    
 
演講時間：9月8日，10:00-10:30
演講會場：上海市普陀區圣諾亞皇冠假日酒店
演講題目：人源化小鼠2.0：雙抗類藥物的藥效及安全性評估平臺
講者介紹：楊杰凌 博士
 

 
楊杰凌博士現任杰克森艾特技術策略經理，負責JAX®小鼠以及相關服務的市場推廣及其在基礎科研、轉化研究和臨床前實驗中的應用分析。楊博畢業于北京生命科學研究所，從事感染免疫及細胞死亡研究近十年，在生命科學領域具有深厚的專業科學技術背景。
 
 
Q  免疫系統人源化小鼠在雙特異性抗體藥物研發中有哪些亮點應用？

首先需要指出的是，我們這里說的人源化小鼠是指移植了人源免疫系統的小鼠模型，這類模型中主要的免疫細胞類型，包括T細胞，B細胞，NK細胞，髓系細胞等都來自于人。在這類模型中有一點很值得說明，就是這些細胞上的所有靶點都是人源的。因此，在雙抗，三抗、以及藥物聯用的研究中，相較于單一靶點或者多靶點人源化模型而言，免疫系統人源化小鼠使用起來更加靈活，可以支持更多平行實驗及數據比較。
 
對于雙抗而言，免疫系統人源化小鼠主要可以用來進行藥效和藥物安全性的研究。藥效研究很好理解，并且從我們的經驗來看抗腫瘤類雙抗在免疫系統人源化小鼠上的藥效常常會非常顯著，所以這里我就不再贅述了。我想重點向大家介紹一下在藥物安全性，主要是細胞因子風暴（CRS）研究上的應用——這可能是近幾年才逐漸被發掘出來的應用。我們都知道對于免疫調節類藥物來說，CRS是很重要的一個安全問題，而因為這是一個on-target的結果，所以原有的動物模型，包括靈長類動物，往往并不能很好地反應藥物作用到病人上的真實情況。有一些著名的例子，包括CD8的激活單抗TGN1412，CD20-CD3BiTE等，都說明了這個問題。因為同時攜帶人源免疫細胞和人源腫瘤，從原理上來講，免疫系統人源化模型在這類應用上是極具優勢的。而從實際結果來講，杰克森實驗室相關的研究也支持這一點。比如TGN1412，在臨床前的體外實驗、小鼠和靈長類動物中均未觀察到CRS，但是在臨床上出現了非常嚴重的CRS毒性。而在PBMC人源化小鼠上，我們可以觀察到TGN1412引起的CRS，包括細胞因子釋放、組織損傷等，并且還可以看到供體特異性。對于雙抗藥物，我們還可以看到與腫瘤大小相關的炎癥因子釋放。意識到這類問題的重要性，杰克森實驗室新進推出了可同時快速評價雙抗藥物安全性和有效性的平臺，能夠在16天內在人源化小鼠上同時完成安全性和有效性的評估。
 
 
Q  PBMC免疫系統人源化小鼠模型是雙抗藥物研究中常用的動物模型之一。對于這類模型中最常見的兩個問題，GvHD和供體差異，JAX有什么建議或者解決方案嗎？
 
因為PBMC是分化成熟的免疫細胞，所以在移植入小鼠以后，會識別并攻擊小鼠組織，產生GvHD反應，因此通常情況下這類模型的研究窗口期只有4到6周，為后續研究帶來一些限制，一些長周期的研究難以開展。我們可以通過供體篩選、取消輻照步驟這些方法來盡量減弱GvHD，盡量延長窗口期，但其實難以有本質的改變。因此，為了消除GvHD，我們在NSGTM免疫缺陷品系的基礎上，敲除了小鼠的兩個MHC分子，獲得了品系NSG-dKO，在這個模型中移植PBMC，GvHD幾乎完全被消除，模型的生存周期可以延長到4個月左右。因此，如果需要用PBMC人源化小鼠進行一些藥物的長周期研究，這是一個很好的選擇。
 
供體差異是人源化小鼠中無法回避的問題，因為這是人群中天然存在的差異。在臨床上，有部分病人對PD-1單抗不響應，在人源化小鼠中，我們也觀察到有約50%左右的供體不響應PD-1單抗，這是一致的。也因此，我們建議對于任何基于人源化小鼠的研究，選擇2個以上的供體進行實驗，盡量排除假陰性——這是對于藥效研究而言。但是另一方面其實我們也可以想一下，人源化小鼠也很可能是一個難得的轉化醫學研究的平臺，它讓科學家們有了契機去研究臨床樣本，包括對藥物的不同響應。當然目前我們看到的這類研究很少，很期待有機會能看到相關的研究工作。
 
 
Q  基于NK細胞的雙抗藥物也是研發前沿之一。最開始的CD34+人源化小鼠模型普遍缺少NK細胞亞群分化，因此有了后來穩定表達IL-15的小鼠品系。請您為大家詳細介紹一下JAX的NSG-IL15。
 
NK細胞是很重要的腫瘤殺傷細胞，大家也可以看到近些年基于NK的研究和應用越來越火熱。但是穩定表達IL-15的人源化小鼠模型其實還比較新，如果你去搜索相關文獻，會發現返還是0。從現有的數據來看，我們認為杰克森艾特的人源化CD34-NSGIL15走得還是比較靠前的。一方面NK細胞在外周血的比例在6%左右，這是一個合理的值，因為人外周血中NK細胞的數量差不多就在這個比例。另一方面，從granzymeB分布，體外、體內的細胞殺傷實驗來看，這個模型中的NK細胞是具有功能的。除此以外，我們在成熟市場——北美有大量的、持續的相關訂單，包括工業界和學術界，因此無論從我們自己的數據，還是客戶的反應，我們相信這是一個很成功的可以支持NK細胞研究的模型。從模型上市的周期來看，我們推測也許今年能有相關的研究文獻發表——這樣可以讓更多研究者看到這個模型的數據。當然我們也期待國內更多致力于NK細胞研究的科學家們能關注到杰克森艾特的CD34-NSGIL15，希望能對大家有所幫助。


Q  中國的生物制藥產業發展迅速，腫瘤免疫領域只是其中一隅。如果從整個行業的范疇來講，您能為大家介紹一下杰克森實驗室可以有哪些獨特的疾病模型或者資源可以助力藥物研發嗎？
 
杰克森艾特是歷史非常悠久的小鼠資源庫——現在實驗室用得最多的黑色野生型小鼠C57BL/6J就是杰克森艾特創始人C.C.Little繁育創建的。在90多年的歷史里，杰克森艾特收錄了大于12500個小鼠品系，這些品系絕大多來自于科研人員捐贈，有豐富且客觀的已發表數據作為參考。因此，我們的疾病模型可以說覆蓋了疾病研究的各個領域，神經退行性疾病模型、自身免疫性疾病模型、罕見病模型等等。比如罕見病SMA模型delta7——如果去看早期的研究你會發現，目前三個上市藥物在早期研發時都是基于這個模型。再比如紅斑狼瘡模型中的MBL-lpr，NZB/W等。除了豐富的小鼠模型外，杰克森艾特也提供基于模型的臨床前CRO服務，覆蓋腫瘤免疫、神經肌肉類疾病、自身免疫性疾病等領域。我們相信這些模型和相關的服務能夠給藥物研發帶去很多便利。

不僅如此，基于對小鼠模型質量影響研究結果的深入理解，杰克森艾特建立了最嚴格的質量管理體系和健康標準，以確保為科研人員提供最為穩定、可靠的實驗小鼠。例如，對于一些常用品系，他們我們有專利的遺傳穩定性項目（GSP）以保障它們的遺傳穩定性，從而為實驗數據的可重復性提供支持。同時，我們還建立了強大的公共數據庫作為對小鼠模型及相關研究的支持，比如MGI,CKB等等，我相信對于研究人員而言，這些都是非常有用的資源。

另外，為了更好地服務中國的用戶，JAX也在中國成立了合資子公司杰克森艾特生物科技有限公司，除了可以幫助大家更便捷地獲取進口的JAX小鼠外，杰克森艾特還將在本地生產高質量的JAX小鼠，覆蓋了常見的近交系小鼠，重度免疫缺陷品系NSGTM以及人源化小鼠品系，希望能讓中國用戶以更加便捷、經濟的方式獲得優質的小鼠模型。 

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