隨著技術不斷迭代與發展，細胞免疫治療呈現出空前繁榮的景象。近年來，監管部門在細胞該領域頻出征求意見稿、指導原則等，給予了極大支持與鼓勵，為細胞免疫行業發展注入了強心劑。但仍面臨著臨床前藥效及安全性評價、動物及替代模型如何選擇等種種挑戰。
 
由此，IGC 2022組委有幸于8月30-31日北京第六屆IGC免疫基因及細胞治療大會的會前邀請到杰克森艾特生物科技（北京）有限公司，技術策略經理楊杰凌博士，分享人源化小鼠模型在助力細胞免疫藥物開發與轉化研究方面的領先應用實踐。屆時，杰克森艾特也在現場設置了展臺，期待您的蒞臨。
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演講時間：8月31日，14:10-14:50
演講會場：下一代細胞免疫治療與聯合治療會場
演講題目：人源化小鼠助力細胞治療：從轉化研究到臨床前藥效、安全性評估
講者介紹：楊杰凌 博士
 

楊杰凌博士現任杰克森艾特技術策略經理，負責JAX®小鼠以及相關服務的市場推廣及其在基礎科研、轉化研究和臨床前實驗中的應用分析。楊博畢業于北京生命科學研究所，從事感染免疫及細胞死亡研究近十年，在生命科學領域具有深厚的專業科學技術背景。
 
 

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Q：隨著國內生物醫藥行業的發展，動物模型這一賽道也尤其火熱。JAX作為小鼠模型的領導者，一直致力于用小鼠作為模型研究人類疾病。可否簡單分享一下，應該如何去理解小鼠與人的差異對于研究的影響，或者說，基于小鼠的研究結果可以代表人類疾病的真實情況嗎？
 
小鼠和人的差異是天然存在、難以改變的，我們很難籠統地去說小鼠的研究結果是否可以代表人的情況，但整個科學界在做的是，用小鼠作為一個載體去研究相關的生物學問題，以增加對疾病機理的理解，再結合其他信息，包括各個層面的體外研究，臨床研究等等，以更全面地理解相關問題，找到最后的解決方案。

在這個基礎上，作為研究對象，小鼠的兩方面是至關重要的。一方面是小鼠質量，包括遺傳質量和健康問題，這決定了實驗結果的可重復性和研究工作的可持續性。另一方面研究人員對模型的理解，包括模型的原理和影響因素等，它決定了我們所選擇的模型是否適合用來回答所關心的科研問題。

還有一點可能也需要意識到，小鼠模型本身不是一成不變的，在模擬人類疾病上會隨著整個科學界對于疾病或者生物學問題理解的深入，技術手段的進步而共同發展。以腫瘤模型為例，從同源腫瘤模型、免疫缺陷小鼠荷瘤模型，到人源免疫系統荷瘤模型，隨著研究人員對腫瘤相關機制理解深入，小鼠腫瘤模型經過了漫長的發展，整個研究領域也更加理解哪類模型適合用來回答什么問題，或者說展開哪些研究。所以，這個問題其實不是一個是或者否的問題。作為小鼠的研究機構，同樣也是小鼠模型和服務的供應商，JAX一直致力于確保小鼠質量，也非常重視小鼠模型相關的數據庫的搭建，包括小鼠遺傳數據庫（MGI），表型數據庫（MPD）以及臨床數據庫（CKB）等，以幫助研究人員深入理解小鼠模型，并且挑選到合適的高質量模型以用于自己的科研工作或者藥物研發。
 

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Q：看到您的演講題目是人源化小鼠，在您看來，人源化小鼠作為模型可以幫助解決當下細胞免疫治療藥物在臨床前研究以及轉化過程中有哪些重要的問題？
 
其實如果去看早期細胞治療的臨床前藥效研究，你會發現基本都是在荷瘤的免疫缺陷小鼠上進行的，并沒有移植人的免疫系統，比如Carl June教授在2011年的那篇文章。但是隨著整個領域研究的深入，有越來越多細分的問題需要在攜帶人源免疫系統的小鼠上開展研究，所以人源化荷瘤模型用于細胞治療的研究也越來越多。以細胞治療時可能會發生的細胞因子風暴（CRS）為例，是否會引起CRS，概率有多高，是不是有人群偏好性，哪些細胞群可能參與到CRS反應中，是否有可能通過一些生物標志物做一些預判或者篩選，這些臨床相關的問題，是有可能在人源化模型上進行初步探索的——而從時間、花費以及病人安全性的角度來講，它是具有很大優勢的。

其他我們看到的很有意思的細胞治療相關應用，包括研究CAR-M的作用方式、In-vivo CAR的策略評估、CAR-T作用于實體瘤時腫瘤微環境的分析等等，一些原本可能缺少合適的小鼠模型去回答的問題，都用到了人源化小鼠�？梢哉f，人源化小鼠為腫瘤免疫轉化研究以及臨床前研究提供了難得的契機。
 

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Q：NK細胞是腫瘤免疫研發前沿之一，包括CAR-NK以及直接或者間接作用于NK細胞的各類藥物。對于這一塊，JAX的人源化小鼠模型有什么解決方案么？

NK細胞是很重要的腫瘤殺傷細胞，大家也可以看到近些年基于NK的研究和應用越來越火熱。最開始的CD34+人源化小鼠模型普遍缺少NK細胞亞群分化，因此有了后來穩定表達IL-15的小鼠品系。但是穩定表達IL-15的人源化小鼠模型其實還比較新，相關文獻（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35959876/）非常有限。從現有的數據來看，我們認為JAX的人源化CD34-NSG-IL15走得還是比較靠前的。一方面NK細胞在外周血的比例在6%左右，這是一個合理的值，因為人外周血中NK細胞的數量差不多就在這個比例。另一方面，從NK細胞受體的表達和分布，體外殺傷、體內藥效實驗數據來看，這個模型中的人源NK細胞是具有完整NK細胞功能的。除此以外，我們在成熟市場——北美有大量的、持續的相關訂單，包括工業界和學術界，因此無論從我們自己的數據，還是客戶的反應，我們相信這是一個很成功的可以支持NK細胞研究的模型。從模型上市的周期來看，我們推測也許今年或者明年能有更多相關的研究文獻發表——這樣可以讓更多研究者看到這個模型的數據。當然我們也期待國內更多致力于NK細胞研究的科學家們能關注到JAX的CD34-NSG-IL15，希望能對大家有所幫助。
 

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Q：中國的生物制藥產業發展迅速，腫瘤免疫領域只是其中一隅。如果從整個行業的范疇來講，您能為大家介紹一下杰克森小鼠有哪些獨特的疾病模型或者資源可以助力藥物研發嗎？

JAX是歷史非常悠久的小鼠資源庫——現在實驗室用得最多的黑色野生型小鼠C57BL/6J就是JAX創始人C.C.Little繁育創建的。在90多年的歷史里，JAX收錄了大于12500個小鼠品系，這些品系絕大多來自于科研人員捐贈，有豐富且客觀的已發表數據作為參考。因此，我們的疾病模型可以說覆蓋了疾病研究的各個領域，神經退行性疾病模型、自身免疫性疾病模型、罕見病模型等等。比如罕見病SMA模型delta 7——如果去看早期的研究你會發現，目前三個上市藥物在早期研發時都是基于這個模型。再比如紅斑狼瘡模型中的MBL-lpr，NZB/W等。除了豐富的小鼠模型外，JAX也提供基于模型的臨床前CRO服務，覆蓋腫瘤免疫、神經肌肉類疾病、自身免疫性疾病等領域。我們相信這些模型和相關的服務能夠給藥物研發帶去很多便利。

不僅如此，基于對小鼠模型質量影響研究結果的深入理解，JAX建立了最嚴格的質量管理體系和健康標準，以確保為科研人員提供最為穩定、可靠的實驗小鼠。例如，對于一些常用品系，JAX有專利的遺傳穩定性項目（GSP）以保障它們的遺傳穩定性，從而為實驗數據的可重復性提供支持。我相信對于研究人員而言，這些都是非常有用的資源。

另外，為了更好地服務中國的用戶，JAX也在中國成立了合資子公司杰克森艾特生物科技(北京)有限公司，除了可以幫助大家更便捷地獲取進口的JAX小鼠外，杰克森艾特還將在本地生產高質量的JAX小鼠，覆蓋了常見的近交系小鼠，重度免疫缺陷品系NSGTM以及人源化小鼠品系，希望能讓中國用戶以更加便捷、經濟的方式獲得優質的小鼠模型。

如果大家對相關信息感興趣，也歡迎通過電話和郵箱與杰克森艾特技術支持聯系。