課程背景：

相比傳統(tǒng)的小分子藥物，生物大分子藥物靶向性高，選擇性好，尤其針對復(fù)雜的疾病具備療效確切、副作用小等優(yōu)點。在受到越來越多關(guān)注的同時，已經(jīng)被越來越多的用于各種疾病治療。近年來，隨著計算機科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，計算機輔助藥物設(shè)計（CADD）在生物藥研究中起到至關(guān)重要的推動作用，通過計算機輔助手段，越來越多的生物藥步入臨床測試，走向市場，占據(jù)了藥物市場的大半江山，同時為藥物研發(fā)提高了效率，降低了成本。針對CADD技術(shù)在大分子藥物研發(fā)中的應(yīng)用，康昱盛將在5-6月舉辦四期免費的在線系列講座，向大家系統(tǒng)介紹計算機輔助的生物藥設(shè)計及優(yōu)化策略。

課程簡介：

第一講：基于結(jié)構(gòu)的生物藥設(shè)計

5月21日（周四）15:00-16:00
• 抗體建模
• 蛋白-蛋白相互作用表面分析
• 抗體沉聚性質(zhì)預(yù)測
• 蛋白-蛋白對接

第二講：抗體人源化應(yīng)用詳解及案列分析

5月28日（周四）15:00-16:00
• 抗體人源化
• 抗體PTM性質(zhì)預(yù)測
• 抗體Liability預(yù)測
• 抗體溶解度、粘度、清除率等成藥性預(yù)測

第三講：計算機模擬的抗體親和力成熟
6月4日（周四）15:00-16:00

第四講：基于結(jié)構(gòu)的多肽類藥物設(shè)計及肽段篩選
6月11日（周四）15:00-16:00

• 多肽結(jié)構(gòu)構(gòu)建、構(gòu)象搜索和多肽庫構(gòu)建
• 多肽與蛋白分子對接
• 多肽與蛋白相互作用分析
• 基于蛋白的多肽虛擬篩選

第一講：基于結(jié)構(gòu)的生物藥設(shè)計
5月21日（周四）15:00-16:00

生物藥研發(fā)的關(guān)鍵在于具有高質(zhì)量的蛋白結(jié)構(gòu)，MOE中自帶龐大且可以隨時更新的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，支持生物大分子研發(fā)中精準的結(jié)構(gòu)模擬和分析。同時，對于缺乏晶體數(shù)據(jù)的蛋白，無論普通蛋白還是抗體，均可以從序列出發(fā)，通過高效準確的同源模建技術(shù)，快速完成結(jié)構(gòu)模建。
本次講座將主要介紹基于結(jié)構(gòu)的生物藥設(shè)計基本流程、同源模建技術(shù)包括抗體模建、序列比對和結(jié)構(gòu)疊合；通過清晰的三維視圖直觀地分析蛋白質(zhì)內(nèi)部的相互作用，借助蛋白表面繪制的各種表面圖，深入理解蛋白-蛋白相互作用界面的contacts情況以及抗體沉聚性質(zhì)預(yù)測。另外，通過蛋白-蛋白對接應(yīng)用預(yù)測PPI界面以及模擬生物藥與靶蛋白間的結(jié)合模式，同時通過不同的打分函數(shù)評價結(jié)合親和力的強弱。
第二講：抗體人源化應(yīng)用詳解及案列分析
5月28日（周四）15:00-16:00

人源化抗體的開發(fā)過程中一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)是選擇合適的人源模板進行CDR 嫁接，并選擇合適的位點進行回復(fù)突變(back mutation)，以便設(shè)計出藥效高、免疫原性小的人源化抗體。MOE中提供一整套便捷的抗體人源化流程，從最初的Non-human序列生成3D模型，到基于結(jié)構(gòu)識別Canonical Residues，再到在germline基因庫中搜索人源序列，通過Grafting生成初代序列，最后通過Back Mutation和優(yōu)化，最終生成若干條建議的人源化序列。

本次講座將帶領(lǐng)大家熟悉抗體人源化的workflow，并通過成功的案例分析，進一步幫助大家掌握抗體人源化的關(guān)鍵技術(shù)；同時，內(nèi)嵌的Bio-MOE功能方便人源化后抗體的PTMs位點預(yù)測、糖基化、乙酰化、甲基化、亞硝基化、磷酸化等翻譯后修飾及多維性質(zhì)分析，幫助改善抗體各項屬性，不斷優(yōu)化得到高質(zhì)量的抗體分子。除此之外，還將向大家演示如何在抗體序列Liability預(yù)測方面，基于多種機器學(xué)習(xí)算法，預(yù)測序列中影響抗體成藥性的氨基酸殘基，包括影響溶解度、潛在的后修飾位點、Asn脫氨基化、Met氧化、粘度、清除率等多種成藥性質(zhì)的預(yù)測。
第三講：計算機模擬的抗體親和力成熟
2020年6月4日（周四）15:00-16:00

體外的抗體親和力成熟早已是研究的一大熱點。常見的親和力成熟方法可以通過噬菌體展示、核糖體展示和細胞展示實驗，但傳統(tǒng)的實驗方法在抗體突變庫的容量和多樣性方面有一定的局限，而且實驗耗時較長，很有可能出現(xiàn)實驗誤差。MOE可以提供計算機模擬噬菌體展示和細胞展示實驗的計算，采用高效的蛋白突變技術(shù)進行序列采樣，避免了單次突變數(shù)目有限、突變庫容量固定和多樣性低等缺陷，可以進行多位點同時虛擬突變，再根據(jù)Clustering分析總結(jié)并高亮出潛在具有較高可能性提高親和力的位點突變，并給出統(tǒng)計結(jié)果。在進行突變模擬的過程中，通過計算抗體與抗原結(jié)合親和力改變值，實時反饋突變的結(jié)果，用戶可以通過對親和力變化獲得有益突變的列表，指導(dǎo)下一步實驗。在親和力成熟計算中，抗體殘基突變可以通過Rotamer Explorer/LowMode/Dynamic三種不同的方法生成抗體可能的構(gòu)象數(shù)據(jù)庫，充分考慮到抗體殘基的柔性。突變后通過高效準確的MM/GBVI WSA打分函數(shù)評價突變體的親和力。

本次講座首先將系統(tǒng)介紹計算機模擬的抗體親和力成熟的基本概念、方法和策略，并結(jié)合具體的案例分析，讓大家充分掌握基于蛋白突變模擬、虛擬突變庫設(shè)計等手段來改善抗體親和力，不斷優(yōu)化抗體。
第四講：基于結(jié)構(gòu)的多肽類藥物設(shè)計及肽段篩選
2020年6月11日（周四）15:00-16:00

多肽不僅是體內(nèi)重要的生理活性物質(zhì)，而且涵蓋傳統(tǒng)小分子藥物所不具備的特點，如低的毒性和高的生物兼容性，因而成為近年來藥物研發(fā)的熱點。高效合理的多肽分子設(shè)計為多肽類藥物開拓注入了新的活力。

隨著生物技術(shù)與多肽合成技術(shù)的日臻成熟，越來越多的多肽藥物被開發(fā)并應(yīng)用于臨床。因適應(yīng)證廣、安全性高且療效顯著，多肽藥物目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預(yù)防、診斷和治療，具有廣闊的開發(fā)前景。近年來，生物學(xué)家們開始嘗試將計算機輔助研究手段并借助生物信息學(xué)方法和工具來理性指導(dǎo)生物活性肽的設(shè)計和發(fā)現(xiàn)。計算機輔助的多肽藥物設(shè)計不僅提高了研發(fā)效率，同時降低了研發(fā)成本。

本次講座旨在通過基本的多肽結(jié)構(gòu)構(gòu)建、多肽與靶蛋白分子對接、多肽與靶蛋白相互作用分析、多肽構(gòu)象搜索和多肽庫構(gòu)建以及基于蛋白的多肽篩選等具體方法介紹和實戰(zhàn)操作，使大家更多的了解和熟悉計算機輔助的多肽藥物設(shè)計。
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關(guān)于MOE （Molecular Operating Environment）
MOE是由加拿大CCG公司開發(fā)的功能全面、強大的分子模擬及藥物設(shè)計綜合軟件，它是目前市場上被廣泛應(yīng)用的一個軟件包，世界排名前50的生物醫(yī)藥研發(fā)公司都在用這套軟件系統(tǒng)；在科研領(lǐng)域每年引用這個軟件發(fā)表的高水平文章多達近千篇。MOE集可視化、模擬和應(yīng)用開發(fā)于一體，可以輕松、靈活地用于基于結(jié)構(gòu)和基于片段的藥物設(shè)計，藥效團的發(fā)現(xiàn)和篩選，藥物化學(xué)的應(yīng)用，生物藥的應(yīng)用，蛋白和抗體的建模，分子建模和模擬，化學(xué)信息學(xué)和定量構(gòu)效關(guān)系，以及定制化開發(fā)等等。